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                科研

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                北京大學高歌團隊成功構建高質量人類lncRNA參考注釋集丨Nucleic Acids Research

                長鏈非編碼RNA(Long noncoding RNAs,lncRNA)一般指長度大于200bp且不具有編碼蛋白質功能的RNA(1,2)。lncRNA是一類重要的調控分子,在機體發育和疾病發展(3)等多種過程中發揮著重要的調控作用,有望成為藥物靶標和疾病診斷的標志物(4)。盡管此前報道的人類lncRNA數量很多,但各個lncRNA參考注釋集合之間存在很大差異,目前人類lncRNA注釋還不完整。隨著研究的深入,完整且高質量人類lncRNA參考注釋集的長期缺位已經阻礙了研究人員對lncRNA轉錄調控系統結構與功能的深入理解。

                日前,北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)、生物信息中心(CBI)暨北京未來基因診斷高精尖創新中心(ICG)高歌課題組通過整合大量樣本資源,基于RNA-Seq數據成功構建了高質量的人類lncRNA參考注釋集:RefLnc(Reference catalog of LncRNA, http://reflnc.gao-lab.org/)。

                RefLnc整合了來自30個人類正常組織、2個細胞系和18個腫瘤的14,166個樣本的poly-A + RNA-Seq信息,在正常組織中鑒定了27,520個新lncRNA(圖1),顯著擴展了目前人類lncRNA注釋集。在此基礎上,RefLnc系統注釋了lncRNA在人類正常和癌癥組織中的表達特征,并在全基因組范圍探索了lncRNAs的生理功能和臨床意義,為后續功能研究提供了重要的數據基礎與線索。

                圖1:RefLnc極大地擴展了人類lncRNA注釋集。(A)來自GTEx的7,849個RNA-Seq樣本被用于拼接轉錄本,其涵蓋30個人類正常組織和兩個細胞系。(B)來自TCGA中18個腫瘤的6,317個樣本被用于分析轉錄本在腫瘤中的表達特性。(C)當RNA-Seq樣本量接近4,700時,拼接出來的新轉錄本數量接近飽和。每個數據集包括所有類型的組織、性別和種族。(D)鑒定lncRNA的流程。(E)新lncRNA的轉錄本可靠分數(TCS)高于注釋lncRNA。(F)RefLnc注釋集含有77,900個lncRNA,包括經過驗證的注釋lncRNA和新lncRNA,并且83.6%的新lncRNA位于基因間區。

                在RefLnc中,與先前的報道一致,lncRNA與mRNA相比,轉錄本更短、外顯子更少、GC含量更低、表達水平更低、剪切效率更低、保守性更低,且組織表達特異性更高(圖2)。研究團隊還鑒定了75個新lincRNA在性別間差異表達(FDR<0.05)、132個表達與年齡相關(FDR <0.001),及70個在種族間差異表達(FDR <0.05)(圖2)。其中,具有種族差異的lincRNA更傾向于在腦和睪丸中表達。此外,研究團隊還發現160個新lincRNA與基因間區SNP位置重疊。

                圖2:RefLnc中lncRNA的特征。(A)lncRNAs的保守性低于mRNA。(B)lncRNA的表達水平低于mRNA的表達水平。(C)lncRNA可變剪接效率比蛋白質編碼基因更低。(D)lncRNA的表達組織特異性比mRNA更高。(E)性別差異表達的新lincRNA(G)與年齡相關的新lincRNA MSTRG.31492.1在正常樣本中的表達模式。(H)種族差異表達的新lincRNA(I)新lincRNA MSTRG.19068.1在腫瘤和正常組織間的差異表達模式,其與甲狀腺癌風險相關的SNP位置重疊。

                通過分析TCGA中18個腫瘤組織的6,317個樣本,研究團隊共鑒定了2,163個在腫瘤和正常組織之間差異表達的新lincRNA,且腫瘤特異性表達的新lincRNAs比例遠高于注釋lncRNAs和mRNA(圖3)。此外,該工作鑒定了與臨床結果(例如腫瘤轉移、復發、臨床分期和生存率等)相關的新lincRNA(圖3C)。例如,180個新lincRNA與腦腫瘤患者的總體存活時間相關,其中約一半(47.2%,76/161)在獨立膠質瘤樣本中成功驗證。

                圖3:鑒定與腫瘤相關的新lincRNA。(A)腫瘤中上調的新lincRNA。(B)腫瘤中下調的新lincRNA。(C)臨床相關的新lincRNA。(D)MSTRG.18808.1在腫瘤和正常組織間差異表達模式。(E)MSTRG.18808.1的表達與腦腫瘤患者存活率相關。(F)MSTRG.18808.1的表達與腎腫瘤患者存活率相關。

                相關研究于當地時間2019年8月6日在線發表于核酸研究領域頂級期刊Nucleic Acids Research,論文題為“An expanded landscape of human long noncoding RNA”。博士生降帥、程斯進為共同第一作者,高歌研究員為通訊作者。任立晨、王倩、亢雨箋、丁陽、侯玫、楊曉旭、林媛和梁楠等合作者在文章寫作、實驗驗證、數據分析方面提供了大力支持。

                原文鏈接:

                https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz621/5539882#138420864

                RefLnc在線網站:

                http://reflnc.gao-lab.org/

                參考文獻:

                1.Kapranov, P., Cheng, J., Dike, S., Nix, D.A., Duttagupta, R., Willingham, A.T., Stadler, P.F., Hertel, J., Hackermuller, J., Hofacker, I.L.?et al.?(2007) RNA maps reveal new RNA classes and a possible function for pervasive transcription.?Science,?316, 1484-1488.

                2.Mattick, J.S. and Rinn, J.L. (2015) Discovery and annotation of long noncoding RNAs.?Nature structural & molecular biology,?22, 5-7.

                3.Batista, P.J. and Chang, H.Y. (2013) Long noncoding RNAs: cellular address codes in development and disease.?Cell,?152, 1298-1307.

                4.Wahlestedt, C. (2013) Targeting long non-coding RNA to therapeutically upregulate gene expression.?Nature reviews. Drug discovery,?12, 433-446.

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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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