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                首頁 - 全部文章 - 人物 - 肝癌多維組學研究登頂Cell,實現中國肝癌個性化診療新高度 | 專訪至本醫療科技施巍煒、宋智健、董筱微

                肝癌多維組學研究登頂Cell,實現中國肝癌個性化診療新高度 | 專訪至本醫療科技施巍煒、宋智健、董筱微

                引言:此次針對乙肝病毒陽性的肝細胞癌研究填補了中國在該方面的研究空白,為中國肝癌個性化診療注入了新的力量,實現了中國肝癌個性化診療新高度。

                2019年10月3日,國際頂級期刊Cell(影響因子36.216)在線發表了由復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士團隊、中科院藥物所周虎研究員團隊、中科院生化與細胞所高大明研究員團隊、美國“登月計劃”臨床蛋白質組腫瘤分析協作組(CPTAC)與至本醫療科技的生信和病理團隊共同完成的關于中國乙肝病毒陽性的肝細胞癌(HBV-HCC)多維基因蛋白質組學最新研究成果(Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma)?!?】

                研究成果發表于Cell期刊,圖片來源:Cell

                中國是一個肝癌大國。根據2018年發布的《中國肝癌大數據報告》,每年新發肝癌在全球占比超過50%。同時中國的肝癌發生有著顯著的地域特征,約85%的中國肝癌患者攜帶HBV感染標志,這也讓中國的肝癌診療不能簡單的套用國外的相關研究成果。此次針對乙肝病毒陽性的肝細胞癌研究填補了在中國在該方面的研究空白,為中國肝癌個性化診療注入了新的力量,實現了中國肝癌個性化診療新高度。

                大隊列的多組學研究離不開生物信息分析工作的有力支持和各個專業團隊的通力合作,為了了解這項重磅研究背后的故事,測序中國對至本醫療科技計算腫瘤學部副總裁施巍煒博士、計算腫瘤學部生物信息經理宋智健博士、臨床病理部總監董筱微女士進行了專訪。

                多維定義引領肝癌全景研究

                至本醫療科技一直堅持對腫瘤研究的“多維定義”,施巍煒博士介紹說,不同于單一組學,多維組學可以全面地獲取腫瘤不同維度的信息,利用組學間的交叉互補,探索彼此之間的內在關聯,進而為疾病機制和生物標志物發現提供幫助。

                 

                至本醫療科技計算腫瘤學部副總裁

                施巍煒博士

                本次研究涵蓋了159例乙肝病毒陽性的肝癌和癌旁樣本外顯子組、轉錄組、全蛋白組、磷酸化蛋白組的多組學數據,通過對龐大基因和蛋白數據的大規模集中掃描,繪制出目前全球最大規模的全景式肝癌隊列的基因蛋白組學圖譜,多維度地揭示從基因突變到轉錄以及蛋白質翻譯的整個過程。同時發現了中國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處:HBV陽性肝癌中有35%的樣本含有馬兜鈴酸誘導的特征突變譜,在蛋白質譜數據中也檢測到了由馬兜鈴酸引起的突變所編碼的蛋白突變肽段,且該突變特征譜與腫瘤突變負荷(TMB)、腫瘤新抗原(Neoantigen)等指標密切相關,具有潛在的臨床價值。

                生信分析助力肝癌全景研究

                多維組學研究的最大挑戰在于巨量的數據和數據背后生物學機制的復雜性。如何處理含有噪音的多組學數據,并對這些數據進行組學間的整合分析是其中的關鍵,此次研究也體現了至本醫療科技極強的生物信息分析能力。

                 

                至本醫療科技計算腫瘤學部生物信息經理

                宋智健博士

                宋智健博士介紹,至本醫療的生物信息研究團隊通過對4個組學維度的數據進行整合分析和深入挖掘,在蛋白水平上鑒定到兩個與預后顯著相關的蛋白質PYCR2和ADH1A。其中,PYCR2是參與脯氨酸合成的關鍵酶,與癌旁肝組織樣本相比,在癌組織中顯著高表達,且表達越高預后越差;而ADH1A參與肝臟的氧化還原-解毒代謝功能,在癌組織中顯著低表達,且表達越低預后越差。同時,利用獨立于本研究的組織芯片(含有243個HBV-HCC樣本)進行多色免疫熒光分析,進一步驗證了PYCR2和ADH1A表達與預后的相關性。對于這兩個有潛力成為新的肝癌預后指標的生物標志物,研究團隊未來將進一步探索這兩個生物標志物在臨床中的應用。

                同時研究團隊發現肝癌患者在蛋白水平可分為三個亞型,即代謝驅動型、微環境失調型和增殖驅動型,這三個亞型患者的臨床預后和潛在治療靶點顯著不同,且該種分子分型的預后價值甚至超過了臨床上常用TNM分期,未來有望為肝癌的預后判斷、分子分型和個性化治療提供精準指導。

                同時這也是一個不斷迎接挑戰和克服困難的過程。比如,在分析中發現肝癌mRNA表達和蛋白表達的相關性中位值僅為0.54,約20%的蛋白對基因拷貝數變異產生了明顯的緩沖效應。至本團隊和國外專家討論了產生這一現象的原因,發現這部分有緩沖效應的蛋白大多是裝配蛋白復合體的亞基,不僅對多組學數據之間的不一致提出了可能的解釋,還更進一步證明了多組學聯合分析的科學價值。在蛋白亞型分類中,至本團隊也嘗試了很多亞型分類的生信算法,得出最為穩定的亞型分類,并將該分類與以往的肝癌分類做了一致性比較。

                多維體系護航肝癌全景研究

                至本醫療是國內率先完成包括實驗室管理、產品驗證、臨床驗證的全面體系建設的腫瘤精準醫療公司,其在國際知名期刊The Oncologist(影響因子:5.252)發表的關于二代測序大panel測序平臺的大樣本量驗證性研究報告引領了中國腫瘤NGS標準的樹立。該體系也為此次研究的高質量完成提供了護航和保障。

                 

                至本醫療科技臨床病理部總監

                董筱微女士

                除了生物信息分析,至本醫療科技也承擔了肝癌臨床樣本的病理鑒定工作。董筱微女士認為,準確的病理鑒定是后續研究的基石。首先,需要從幾百例肝癌樣本中篩選出159例HBV相關的肝細胞肝癌樣本,每個樣本均有癌組織與癌旁組織。癌組織需明確是肝炎相關的肝細胞癌,還需準確辨認肝細胞癌組織,出血壞死組織及混雜的正常組織,然后盡可能將腫瘤細胞富集到最大含量,并清晰標注腫瘤細胞含量。癌旁組織則要保證沒有癌組織累及與污染。只有在源頭嚴格把控樣本質量,確保組織學類型準確,樣本沒有污染,后續分析才能夠得到高質量的結果。

                對此,施巍煒博士表示:驗證是一個極其精巧、復雜的體系,體現的是質量管理體系、生信算法、稀有突變樣本獲取、參數設計的合理性和完整性等多個模塊的良好配合。

                至本從成立之初就以全面、準確、多維度的理念來推進癌癥病人的精準診療,并搭建了DNA、RNA、IHC以及對外合作的蛋白質檢測等全系列技術平臺,同時在生信分析上也有一系列全面多維度的生信pipeline。從臨床角度來看,DNA層面的臨床應用已經陸續普及,至本也推出了經過驗證的“溯”“源”“至”“本”系列臨床檢測產品,產品類型覆蓋組織檢測、ctDNA檢測和遺傳篩查;從RNA角度上來看,至本于2017年9月就推出國內首個專門包含針對融合基因等的500+基因的DNA+RNA“元溯S”產品,并有全轉錄組的分析平臺可應用于免疫微環境的探索。

                以全面、準確、多維度的理念

                推進癌癥精準診療

                隨后的采訪圍繞檢測技術、腫瘤精準醫療、醫療大數據應用等方向展開。至本醫療科技一直堅持多維探索的理念,目前積累了超過3000例肝膽數據。相關科研和平臺包括肝膽真實世界研究項目,肝膽精準治療示范中心,CSCO-至本中國特色癌種人群大數據平臺等。2019年,由北京協和醫院肝臟外科趙海濤教授團隊和至本醫療科技合作完成的一項研究成果發表在Clinical Cancer Research(影響因子:8.911),該研究首次揭示了中國人群原發性肝癌中DDR突變的特征和臨床意義,并納入8名BRCA突變使用了PARP抑制劑奧拉帕利患者的臨床治療數據和隨訪結果,為DDR突變型原發性肝癌患者的臨床轉化治療提供了理論參考和依據。

                中國有著非常豐富的遺傳資源,但是目前的生物醫學研究仍依賴于國外數據庫,國內的生物醫學大數據原創成果和核心技術相對比較匱乏。如何充分發揮中國的人口和資源優勢,推進醫學研究和核心技術突破,施巍煒博士給出了自己的答案。他認為,隨著像至本醫療科技這樣行業領先的NGS精準檢測公司的出現,以及大量海歸專業人才的回流,國內正在樹立技術的高標準,中國的多組學檢測水平以及生信分析將逐漸與國外接軌。近年來,?健康醫療大數據相關產業已經被列入國家大數據戰略布局,醫療健康大數據相關的政策頻出。據估計,到2020年,中國健康醫療大數據行業規模將突破800億元。相信在整個國家政策支持和生物信息、人工智能等領域內技術創新的推動下,只要我們認真嚴謹踏實的做好一系列工作,中國的資源優勢必將助推醫療大數據產業的日新月異。

                針對肝癌的臨床診療的發展路徑和關鍵問題,施巍煒博士表示,近年來,靶向治療藥物侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫盧單抗相繼用于肝癌治療,取得了不錯的臨床效果;就免疫治療而言,肝癌本身即是一種免疫原性腫瘤,一些初期的臨床試驗結果已經提示了免疫檢查點抑制劑良好的抗腫瘤效果。隨著PD-1/PD-L1抑制劑在肝癌中多項臨床試驗的開展,其中的一個關鍵問題是肝癌免疫抑制劑藥物生物靶標的探索。至本醫療科技期待通過多維角度對腫瘤微環境的生物標志物進行探索和預測,加快精準治療的步伐,從而實現個體化精準化定制。

                施巍煒博士認為,多維組學的優勢和意義,在于它可以全面獲取腫瘤不同維度的信息,利用組學間的交叉互補,探索彼此之間的內在關聯,彌補了單一組學的不足。這次科研層面的探索能夠發表在Cell,盡管距離臨床還有一段路要走,但是至本醫療科技對于多維探索的理念一直在持續中。至本醫療科技也期待未來和臨床更緊密的結合,為每一位癌癥病人提供全面、準確的分子水平信息,推動癌癥治療的革新。

                參考資料

                [1]?Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.?DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.007

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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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