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                科研

                TRACERx研究:利用遺傳信息預測肺癌的下一步行動

                肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。近年來,肺癌的全球發病率及死亡率均以驚人的速度上升。非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型,約占所有病例的85%。了解肺癌的特征變化可以揭示腫瘤如何演變,進而幫助開發新的更有效的治療方法。

                近日,發表在《自然》與《自然醫學》上的TRACERx研究系列文章中,TRACERx聯盟團隊描述了癌細胞DNA的變化如何幫助研究人員預測細胞未來的行為,包括癌癥將在何時何地轉移擴散到身體的其他部位。研究團隊從基因組、轉錄組、細胞、組織以及臨床表現等不同層面對肺癌的進化和轉移、異質性等關鍵癌癥特征進行了表征,揭示了基因組變異在不同的腫瘤克隆演化模式和轉移中的作用。

                TRACERx研究是由英國癌癥研究中心領導進行的前瞻性NSCLC多中心研究,是第一個關于肺癌如何演變的長期研究,耗資1400萬英鎊,涉及800多名臨床試驗患者和一個由250名研究人員組成的聯盟。此次發表的系列文章是該項目歷時9年的研究成果。
                TRACERx認識到癌癥不是靜態的,所以我們治療患者的方式也不應該是靜態的。TRACERx項目特別強大的原因在于,它將腫瘤視為由不同癌細胞群組成的不斷變化的‘生態系統’。”倫敦大學弗朗西斯克里克研究所首席研究員和英國癌癥研究中心首席臨床醫生Charles Swanton教授表示,“通過整體分析腫瘤,我們可以觀察這些細胞群如何相互作用甚至相互競爭,這有助于我們收集有價值的信息,了解腫瘤復發的可能性以及何時可能發生。我們還可以觀察腫瘤可能如何隨時間演變、擴散和對治療的反應,為未來數百萬患者帶來希望?!?/section>
                在此次發表的系列成果中,研究人員對842名TRACERx參與者中的421名進行了隨訪,對1644個腫瘤區域進行了基因組分析,以監測患者的腫瘤變化。研究發現,腫瘤細胞群的遺傳多樣性不僅源于遺傳變化,還源于基因表達的方式,基因表達變化可影響癌癥是否會在手術后復發;腫瘤細胞群中特定的基因突變模式與術后復發有關;ctDNA檢測可用于實時監測腫瘤DNA的相關變化,發現癌癥復發或對治療無反應的早期跡象。
                揭示肺癌的進化及亞克隆選擇對臨床預后的影響

                在題為“The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx”的文章中,研究團隊利用基因組分析、放射學掃描和組織學評估等方法,分析了421例NSCLC患者手術或隨訪中采集的1644個腫瘤區域數據,破譯了肺癌的演變,并確定ITH和臨床結果之間的關系。

                吸煙NSCLC患者突變特征分析揭示了與煙草煙霧有關的兩個突變:SBS4和SBS92。SBS4相關突變和SBS92相關突變可以分別作為LUAD和LUSC中吸煙介導突變量的替代標記。此外,軀干突變是早期發生的基因變化,在大多數癌癥基因(LUAD和LUSC中分別有68%和84%的常見癌癥基因)中,軀干突變的選擇信號強于亞克隆突變。亞克隆突變發生較晚,僅存在于一部分癌細胞中,包括LUAD中的STK11、TP53和KRAS。
                研究發現,體細胞拷貝數改變(SCNA)的ITH與較短無病生存期(DFS)之間存在顯著關聯,突變ITH與DFS之間無顯著關系。雖然任何WGD事件的存在均與預后無關,但亞克隆性WGD事件的存在與較短的DFS顯著相關。
                利用ctDNA追蹤早期肺癌轉移擴散

                除了實體瘤分析,研究團隊還進行了液體活檢分析。在題為“Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA”的文章中,研究團隊分析了來自197名NSCLC患者的1069份血漿樣本,追蹤了手術切除NSCLC組織中的200個基因突變。研究發現,肺腺癌患者的ctDNA狀態與總生存期(OS)有關。與低ctDNA或高ctDNA的患者相比,術前ctDNA陰性的腺癌患者中有59%獲得了更好的OS結果。

                同時,研究人員開發了一種生物信息學工具——ECLIPSE,用于無創追蹤ctDNA水平的亞克隆結構,識別攜帶多克隆性轉移擴散NSCLC患者。相比于術后未檢測到原發性腫瘤亞克隆,術前血漿樣本中檢測到的cfDNA顯示出更大的癌細胞組分(Cancer cell fractions, CCFs),這些轉移性亞克隆在復發時傾向于進一步擴大,表明可以利用ctDNA檢測原發性NSCLC亞克隆以預測轉移擴散。此外,與復發活檢組織相比,使用ctDNA檢測復發時多克隆轉移擴散的頻率增加。因此,研究團隊認為,在手術前檢測NSCLC患者血漿中的亞克隆擴增可以預測未來的轉移性亞克隆,提供早期干預的可能性,并為生物標志物的開發提供新途徑。
                肺癌原發及轉移的多組學進化特征

                腫瘤的異質性還表現在RNA和DNA變異方面的豐度差異,在題為“Genomic–transcriptomic evolution in lung?cancer and metastasis”的文章中,研究團隊使用配對的全外顯子組和轉錄組測序數據,探索了TRACERx前瞻性臨床研究項目中354例NSCLC的瘤內轉錄組多樣性。對代表原發和轉移性疾病的947個腫瘤區域以及96個癌旁正常組織樣本進行了分析,發現轉錄變異可能在NSCLC的進化中發揮重要作用,揭示了癌癥基因組集中分析無法識別的多樣性來源。

                基因表達模式及其異質性與腫瘤進化過程中的選擇有關,在最高表達癌癥基因的截斷突變中更容易觀察到顯著的正選擇。在ITH中表達最低的癌癥基因表現出最強的正選擇信號;相比之下,在非癌癥基因中發現了負選擇信號。同時,研究團隊在整個隊列的6019個特定位點上發現了40057個RNA替換,平均每個NSCLC腫瘤區域59.7%是A>G替換。在檢測到的所有RNA替換中,67%是腫瘤特異性的,29.4%在兩個或多個腫瘤中共享。
                NSCLC轉移過程中轉錄組多樣性的動態評估顯示,配對轉移腫瘤區域之間的轉錄組多樣性明顯高于來自同一腫瘤的原發腫瘤區域的轉錄組多樣性。在整個隊列中,與非擴散原發腫瘤區域相比,轉移瘤的表達模式與轉移擴散原發腫瘤區域更相似。

                除了腫瘤演化,異質性等研究,在同期發表的另外4篇文章中,研究團隊解析了肺癌的免疫微環境,發現人類和小鼠肺腺癌都會引起局部和全身的抗腫瘤B細胞反應,并通過產生腫瘤結合抗體來促進抗腫瘤免疫;通過比較原發腫瘤與其轉移病灶處樣本的基因組,了解了驅動轉移的潛在機制;通過結合測序數據和病理學分析,揭示了肺腺癌形態、基礎演化的基因組景觀,及其與復發風險之間的關系;從癌癥相關的臨床表現入手,剖析患者的臨床表現和最終臨床結局之間的相關性,及其背后的分子機制。

                結語

                癌癥是以動態的速度進化,以適應免疫壓力,并逃避治療。跟蹤這些變化可以幫助我們改進診斷,更好地定制治療方案,并預防復發,但仍需要在當前臨床實踐之外進行密切監測。TRACERx項目旨在通過整合新技術來研究肺癌患者的癌癥演變。從分析ctDNA的縱向變化,到研究這些變化如何在血液中被檢測到,并擴展到腫瘤免疫和組織微環境的表征,破譯腫瘤進化的模式和機制。
                研究團隊認為,該系列研究發現有朝一日可以幫助醫生利用血液檢測來預測患者的癌癥可能如何生長和擴散,從而實時跟蹤并快速調整治療,同時為臨床醫生分析術后復發風險提供了一種可能的途徑。雖然該研究是針對肺癌患者進行的,但這些發現也可以應用于其他癌癥類型,例如皮膚癌或腎癌。
                目前,TRACERx研究已經進入了下一階段——TRACERx EVO,將在未來7年內獲得近1500萬英鎊的額外資金,以進一步了解腫瘤的演變,并利用這些知識來改變癌癥患者的治療方式。
                TRACERx研究系列文章

                Alexander M. Frankell et al, The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx,?Nature?(2023).?DOI: 10.1038/s41586-023-05783-5

                Carlos Martínez-Ruiz et al, Genomic–transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis,?Nature?(2023).?DOI: 10.1038/s41586-023-05706-4

                Maise Al Bakir et al, The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx,?Nature?(2023).?DOI: 10.1038/s41586-023-05729-x

                Christopher Abbosh et al, Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA,?Nature?(2023).?DOI: 10.1038/s41586-023-05776-4

                Takahiro Karasaki et al, Evolutionary characterization of lung adenocarcinoma morphology in TRACERx,?Nature Medicine?(2023).?DOI: 10.1038/s41591-023-02230-w

                Othman Al-Sawaf et al, Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx,?Nature Medicine?(2023).?DOI: 10.1038/s41591-023-02232-8

                Kevin W. Ng et al, Antibodies against endogenous retroviruses promote lung cancer immunotherapy,?Nature?(2023).? ? ?DOI: 10.1038/s41586-023-05771-9

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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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