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                科研

                首頁 - 全部文章 - 科研 - Nat Commun | 基于腫瘤基因組與表觀組特征的整合模型,有效提高cfDNA的癌癥診斷及組織溯源性能

                Nat Commun | 基于腫瘤基因組與表觀組特征的整合模型,有效提高cfDNA的癌癥診斷及組織溯源性能

                據統計,癌癥是造成70歲以下患者死亡的第一大原因。癌癥越早診斷、治療,患者的預后和生存率就會越好。因此,提高癌癥的早期檢測效率及準確性對癌癥患者的生存至關重要。近年來,基于細胞游離DNA(cfDNA)的無創癌癥篩查技術發展迅速,其在多種癌癥的早期檢測和溯源中具有良好的應用前景。

                與靶向深度測序相比,全基因組測序(WGS)在檢測低負荷疾病方面更敏感。近期研究也證明了在全基因組水平上篩選cfDNA是有效且可行的。依據原始腫瘤圖譜,利用全基因組累積信號,可以對微小殘留疾病進行超靈敏監測。但這種方法只能追蹤患者腫瘤組織的初始突變譜,無法識別從頭突變。迄今為止,由于cfDNA的從頭突變調用可置信度較低和過濾不準確,cfDNA WGS尚未用于新發癌癥檢測。此外,與腫瘤相關的表觀基因組特征尚未在整個基因組中被充分地探索過,也未曾用于cfDNA的多腫瘤檢測。

                近期,基因診斷公司GC Genome Corporation研究團隊及合作者在Nature Communications上發表了題為“Integrative modeling of tumor genomes and epigenomes for enhanced cancer diagnosis by cell-free DNA”的文章,公布了該公司基于人工智能的新型液體活檢技術。該技術使用了先進的人工智能(AI)算法來分析cfDNA和表觀基因組的突變密度和模式,其在早期癌癥檢測和組織原定位中準確性優越。

                文章發表在Nature Communications

                研究團隊首先進行了cfDNA全基因組測序,在MGI和Illumina測序平臺上分別以平均5×和2.5×測序深度生成了包含3,366個樣本的訓練/驗證數據集(較大批次的樣本作為訓練隊列,剩余批次用于驗證)。其中,患者樣本2,125個、正常對照樣本1,241個,共涵蓋9種癌癥類型。此外,研究團隊還生成了一個基于20,529個健康樣本的cfDNA參考數據集,用于發現真正腫瘤來源的DNA,過濾潛在的生物和技術噪音,以及一個由208個癌癥和214個正常對照樣本組成的外部驗證cfDNA數據集(DELFI數據集)。

                接下來,利用開發的“DELFI”算法結合訓練數據集,研究團隊構建了“基因組模型”和“表觀基因組模型”(圖1)?;蚪M模型集成了來自健康隊列的大規模參考cfDNA數據以及PCAWG項目的腫瘤組織突變數據,以突變分布作為模型特征;表觀基因組模型整合了基于轉座酶可及染色質測序(ATAC-seq)的泛癌全基因組染色質圖譜,以染色質組織作為模型特征。

                基因組模型采用了徹底的突變篩選過程,將篩選后突變集中的局部突變密度(LVD)和突變類型作為模型的輸入。為評估LVD模式,研究團隊從2,754個組織WGS樣本中計算出了癌癥類型特異性LMD值,確定了癌癥類型特異性高LMD區域和低LMD區域?;谶^濾的突變,共計算了2,726個LVD特征和150個突變類型特征,并使用深度神經網絡對這些基因組特征進行預測建模。

                對于表觀基因組模型,研究團隊通過處理公共數據庫中431個樣本的ATAC-seq數據來識別組織特異性NDR(核小體缺失區),以分析癌癥類型特異性cfDNA缺失模式。將鑒定出的NDR處的cfDNA片段數據轉化為三維V-plot20圖像,使用CNN對圖像數據進行預測建模。

                圖1. 基因組模型(左)和表觀基因組模型(右)的概念及流程示意圖。

                研究團隊使用上述驗證數據集對模型進行了評估,包括基因組模型和表觀基因組模型的單獨評估,以及兩個模型整合起來的效果。

                研究團隊在每個訓練隊列中訓練和評估了DELFI算法,并通過MGI驗證隊列和Illumina驗證隊列驗證了模型的穩健性(圖2)。基因組模型在兩個MGI隊列中性能均優于其他所有方法。對于Illumina數據集,基因組模型和表觀基因組模型分別在訓練和驗證隊列中顯示出最佳性能。在MGI、Illumina兩個數據集中,組合模型性能在顯示較好。

                研究團隊還在不同分期和癌癥類型中評估了上述模型的癌癥檢測敏感性,發現其檢測出I–II期癌癥的靈敏度與晚期檢測相當,特別是基因組和組合模型。在95%的特異性下,組合模型對MGI數據集、Illumina數據集的敏感性分別為91.1%和79.6%。此外,研究團隊通過DELFI數據集證明了模型在早期癌癥檢測中的優越性:在95%的特異性下,組合模型對I期癌癥的敏感性為98.2%。

                圖2. 在癌癥檢測方面的性能。

                接下來,研究團隊在超30種腫瘤類型中評估了模型定位起源組織的準確性?(圖3)。對于MGI和Illumina隊列,基因組和表觀基因組模型的性能均優于現有方法,且兩個模型的結合進一步提升了性能。此外,對于具有大量樣本的癌癥類型,模型定位的準確性往往更高。

                圖3. 模型在起源組織定位方面的性能。

                研究團隊評估參考腫瘤組織數據和參考正常cfDNA數據對模型性能的貢獻(圖4)。首先評估了突變過濾的效果,發現突變過濾顯著提高了癌癥檢測和定位的準確性,同時也表明標記潛在的非腫瘤突變對于準確的LVD估計至關重要。在癌癥檢測和定位方面,具有選定的高或低LMD區域的基因組模型性能優于具有相同隨機區域數量的模型。

                與基因組模型不同,表觀基因組模型只能使用選定的區域內構建。在癌癥檢測和定位方面,使用組織特異性NDR片段化數據構建的表觀基因組模型,比使用來自相同隨機區域片段化數據構建的模型具有更高的準確性。

                圖4. 腫瘤和cfDNA參考數據的貢獻。

                研究團隊衡量了預測模型中的每個特征對給定實例預測的影響。對用于腫瘤預測的基因組模型,在腫瘤組織突變率較高的基因組區域中識別的cfDNA突變,增加預測給定樣本為癌癥的可能性。對用于腫瘤定位的基因組模型,在給定癌癥類型的區域中,cfDNA樣本的高LVD值增加了模型預測這些樣本為相應癌癥類型的可能性。結果顯示,在基因組模型中,樣本按特征(即腫瘤或正常)聚類,而非按隊列聚類。這些結果證實,基因組模型能夠識別腫瘤和正常cfDNA之間的生物學差異,但不能識別由于不同測序平臺或實驗程序產生的技術偏差。

                圖5. 基因組模型的解釋。

                研究團隊對表觀基因組模型進行了上述相同的分析,發現在癌癥檢測和起源組織定位方面,樣本傾向于按特征(即腫瘤或正常)而非按數據來源聚類。與基因組模型類似,表觀基因組模型可以區分腫瘤和正常cfDNA之間的生物學差異,但不能識別由于測序平臺或實驗程序不同產生的技術偏差。

                圖6. 表觀基因組模型的解釋。

                綜上所述,研究團隊展示了通過整合大規模參考數據集,以提高癌癥檢測的靈敏度;其次,發現了對于基于cfDNA癌癥診斷有效的基因組和表觀基因組特征;并依據該特征構建了基因組模型、表觀基因組模型以及組合模型。組合模型檢測早期癌癥(包括胰腺癌)與晚期癌癥的靈敏度相當。該研究從癌癥的遺傳和表觀遺傳特征的角度研究了這些特征與腫瘤生物學的相關性,為基于cfDNA的準確癌癥診斷奠定了基礎,尤其是在早期階段中。

                參考來源:

                Bae, M., Kim, G., Lee, TR. et al. Integrative modeling of tumor genomes and epigenomes for enhanced cancer diagnosis by cell-free DNA. Nat Commun 14, 2017 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-37768-3

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