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                BabySeq項目:新生兒基因組測序揭示不可預期的單基因疾病風險及臨床可操作性 | AJHG

                十年前,美國各地幾家醫院的臨床醫生開始對看似健康的嬰兒進行基因組測序,試圖了解這項技術將如何能發現常規新生兒血液檢測無法發現的隱性遺傳疾病。

                近日,世界首個新生兒基因組測序臨床隨機試驗項目BabySeq的研究團隊在《美國人類遺傳學雜志》(AJHG)發表了該項目的最新成果,在首批進行基因組測序篩查的嬰兒中,約11%的嬰兒被發現在疾病相關基因中有不可預期的突變。同時,研究團隊對嬰兒和家庭進行了3~5年隨訪。

                在此前研究中,麻總百瀚(Mass General Brigham)和波士頓兒童醫院(BCH)的研究人員通過綜合外顯子組測序對第一批159名嬰兒進行了篩查,包括127名健康嬰兒和32名重癥監護的嬰兒。在10.7%(17名)嬰兒中發現了單基因疾病風險(uMDRs);88%的新生兒至少有一種隱性載體變異,這可能關系到其父母未來的生育計劃;5%的新生兒有非典型的藥物基因組變異,這與他們如何處理童年時使用藥物有關。

                來源:The Genomes2People

                在本次報道中,研究團隊使用改進的臨床基因組資源中心(ClinGen)可行動性半定量度量(CASQM)評估了每種uMDR的可操作性,發現所有這些突變都是醫學可操作的,這意味著兒童可能會從早期治療或監測中受益。研究團隊還創建了雷達圖,表示病情的外顯度、病情的嚴重程度、干預的有效性和干預的耐受性。此外,研究人員對這些嬰兒進行了3-5年隨訪,并追蹤了這些發現引發的醫療措施。

                圖:基因臨床可操作性雷達圖,來源:AJHG

                結果顯示,在3名嬰兒中,uMDR揭示了現有表型未預料到的遺傳病因,在其余14名嬰兒中,uMDR為未來的醫學監測提供了風險分層。此外,在13名嬰兒中,uMDR促使對有風險的家庭成員進行篩查。值得關注的是,三個嬰兒的高危母親被確定為此前為發現的成人發病癌癥高風險,她們選擇了接受降低風險的手術。

                文章通訊作者、BabySeq項目的共同領導者、美國哈佛醫學院百瀚婦女醫院(BWH)Robert C. Green博士表示:“通過對看起來健康的新生兒進行篩查,整個家庭第一次被告知存在危險但可治療的基因變異。我們震驚地發現,在沒有研究具體指導的情況下,新生兒測序促使幾位母親采取了拯救生命的措施?!?/p>

                在美國醫院出生的嬰兒目前正在接受常規的新生兒篩查,通過足跟血篩查大約30種可遺傳、可治療的疾病,包括血液、內分泌和代謝紊亂疾病。目前,數以百計的遺傳疾病以及越來越多的致命性兒童疾病已經有針對性的治療,包括可以提供永久預防或治愈的基因和細胞治療方法。隨著醫療水平的發展,新生兒基因測序的實施變得更加緊迫。

                來源:The Genomes2People

                BabySeq項目是首個此類隨機臨床試驗,由BWH和BCH合作于2013年首次啟動,并擴展到麻省總醫院(MGH),由美國國立衛生研究院資助。該試驗旨在評估基因組測序在常規新生兒護理中的效用。BabySeq項目有助于補充和擴展現有的新生兒篩查,同時篩查數千種新生兒可能在兒童期發病的風險疾病。同時,這些疾病的早期診斷可以反過來促進特定的篩查、監測和治療方案的研發,從而實現更加個性化和預防性的醫療保健。
                在BabySeq項目的第一階段,研究團隊在2013年至2018年期間,從BWH的健康嬰兒和新生兒托兒所以及BWH、BCH和MGH的新生兒重癥監護室招募了325名嬰兒及其家庭。其中一半的新生兒接受標準的新生兒篩查,另一半新生兒同時接受了篩查和基因組測序,并對近1000個基因進行了全面注釋并返回了結果。測序目的是尋找涉及兒童期發病和兒童期可操作健康狀況的遺傳風險相關突變,以及只能遺傳自父母的高度可操作的成人發病監健康狀況。參加BabySeq項目的家庭可以選擇接受關于成人發病的疾病風險基因信息。

                來源:The Genomes2People

                新生兒基因租測序不僅能夠揭示未來疾病的風險,而且在某些情況下揭示了已經存在的隱藏健康狀況。例如,在研究中招募的一名健康新生兒中,研究人員檢測到ELN基因的有害突變,這種突變會導致主動脈瓣上狹窄,如果不進行治療,可能會導致心力衰竭。在隨訪中,在該嬰兒中發現了一個此前沒有預料到的主動脈狹窄。
                文章合作者、人類基因組(G2P)研究項目者、Dartmouth健康兒童醫院醫學遺傳學家Nidhi Shah表示:“我們的研究團隊和家庭都很驚訝,基因測序發現了這個嬰兒的解剖學異常。這個案例突出了基因組篩查如何發現可治療的遺傳疾病,這些疾病在常規兒科護理中可能無法及時發現?!?/p>
                BCH曼頓孤兒病研究中心主任、BabySeq項目聯合負責人Alan Beggs博士表示:“該研究結果表明,對新生兒進行全面的基因測序有可能顯著改善嬰兒及其家庭的健康狀況?!痹贐abySeq研究團隊近期發表的另一項研究中,88%的罕見疾病專家認為,所有新生兒都應該使用基因測序來篩查可治療的兒童疾病。

                雖然上述研究結果的臨床效用和成本效益評估仍需要更大的數據集,但這些發現表明,對新生兒進行大規模全面基因測序將揭示許多可操作的uMDR,為新生兒及其家庭成員提供大量下游醫療服務,在某些情況下可以挽救生命。
                BabySeq項目已經發表了多個關于新生兒測序影響的研究成果。該項目目前在為第二階段研究做準備,正在多個城市招募新生兒及其家庭,納入一個多樣化的、具有全國代表性的家庭隊列。
                除BabySeq項目外,還有其他臨床試驗正在評估基因測序與標準血液檢測相比,識別新生兒有限數量的遺傳疾病的健康益處、成本和倫理影響。包括英國2022年啟動的“新生兒基因組計劃”,該項目將在未來兩年內對10萬名新生兒進行全基因組測序。
                隨著基因測序成本的大幅下降,對數百萬新生兒進行全基因組測序篩查的前景引發了人們對這些基因信息到底有多大效用的深切擔憂。研究人員對早期發現疾病的好處是否超過醫療保健系統增加的成本和負擔,以及知道自己攜帶疾病風險基因對家庭的潛在心理影響方面仍存在分歧。但不可否認的是,全基因組測序可為新生兒篩查帶來新的突破,幫助臨床醫生更全面、更高效、更精準地發現新生兒潛在疾病風險,從而盡早地進行治療與醫學干預,提高新生兒及其家庭的生活質量,降低社會負擔。

                參考資料:

                1. Robert C. Green, Actionability of Unanticipated Monogenic Disease Risks in Newborn Genomic Screening: Findings from the BabySeq Project, The American Journal of Human Genetics (2023). DOI: 10.1016/j.ajhg.2023.05.007.

                PDF鏈接https://www.genomes2people.org/wp-content/uploads/2023/05/20230605_BabySeq_AJHG_Green_UnanticipatedMonogenic.pdf

                2.The Genomes2People官網BabySeq項目https://www.genomes2people.org/research/babyseq/

                3.DNA sequencing in newborns reveals years of actionable findings for infants and families

                https://medicalxpress.com/news/2023-06-dna-sequencing-newborns-reveals-years.html

                4.‘We arguably saved their lives’: Newborn DNA-sequencing reveals elevated cancer risks for parents

                https://www.genomes2people.org/wp-content/uploads/2023/06/20230605_STAT.pdf

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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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