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                Nature|“跳躍基因”可改變人類結直腸基因組,為研究衰老和腫瘤發生打開新思路

                從第一次細胞分裂開始,體細胞突變就開始在個體細胞中積累。此前關于體細胞突變的研究主要集中在核苷酸變異上,對復雜的結構事件研究仍然很少,部分原因是它們相對稀少,并且存在檢測方面的技術挑戰,特別是在單細胞分辨率方面。

                L1,也稱LINE-1(Long interspersed nuclear element-1)逆轉座子是人類基因組中廣泛存在的可移動元件,是一種此前被認為主要處于休眠狀態的跳躍基因。目前,已知L1跳躍基因大約有50萬個,占人類基因組的17%,但大多數L1跳躍基因在現代人的正常組織中已經失去了跳躍能力,無法進行進一步轉座。迄今為止,人們在癌癥基因組等研究中已經發現了264個具有逆轉錄活性的L1(rc-L1),在幾種疾病的組織遺傳分析中也發現了L1逆轉座子。在特定的癌癥類型中,包括食管癌和結腸直腸癌,表現出較高的體細胞L1逆轉座事件(soL1Rs)負荷,這通常導致癌癥基因的改變,意味著L1逆轉座子在人類疾病發展中發揮了作用,且需要更系統的表征。

                近日,來自韓國高級科學技術研究院(KAIST)和Genome Insight公司的研究人員及合作者針對人類大腸全基因組中的“跳躍基因”進行了開創性的研究,并在Nature發表了題為“Widespread somatic L1 retrotransposition in normal colorectal epithelium”的研究論文。研究團隊分析了從單細胞(以下簡稱克?。U增的菌落的全基因組序列,并進一步從相同克隆中同時進行多組學分析,以準確檢測多個克隆共享的早期胚胎發生事件,深入探索了人類基因組正常細胞中L1逆轉錄轉座誘導的突變景觀。

                文章發表在Nature?

                研究人員從28名個體收集了結直腸上皮、血液和息肉等組織樣本的三種不同細胞類型,同時,研究人員還分析了來自正常結直腸克隆供體的19個匹配結直腸癌組織?;谶@些序列評估了體細胞獲得性突變,包括SNV、Indels、SV和soL1Rs。

                研究人員共測序了899個單細胞克隆的全基因組序列,確定了1708個soL1R。分析發現,克隆中的大多數soL1R是真正的體細胞事件。在887個健康結直腸克隆的1,250個soL1R中,98.9%來自結直腸上皮,顯示出極強的細胞類型特異性。大多數正常的結直腸癌克?。?8%)至少有一個soL1R,平均每個克隆有三個事件。值得注意的是,克隆中的soL1R比其他經典體細胞結構變異類型更為豐富。此外,在結直腸上皮中,不同克隆和個體的soL1R負荷存在顯著差異,這些事件在結直腸上皮細胞中十分常見,并與年齡呈正相關。

                圖1. 正常細胞中的體細胞L1逆轉座子。

                正常結直腸克隆soL1R的反轉錄片段多為重復L1序列的3′部分。偶爾,L1來源的獨特下游序列在有或沒有L1序列的情況下被逆轉錄,在轉導事件中,使用獨特的序列作為L1源的條形碼,可以對其源元件(source elements)進行指紋識別。結合結直腸克隆和癌癥組織,研究團隊發現了217個轉導事件,包括34個rc-L1,它們每一個都對結直腸克隆中不同數量的轉導有貢獻。其中12個是新的rc-L1,表明在人類基因組中正在獲得新的rc-L1來源。

                圖2. L1源元件活動的動力學。

                此外,研究人員探索了正常細胞中差異rc-L1活性的表觀遺傳基礎,結合已建立的克隆子集中的全基因組DNA甲基化(139個克?。┖蚏NA表達譜(116個克?。?,發現這些克隆在位點特異性L1啟動子甲基化和轉錄之間表現出強烈的負相關,表明L1啟動子去甲基化是L1轉錄的主要開關。此外,來自各種組織的全基因組DNA甲基化譜表明,結直腸組織具有比任何其他細胞類型更高的rc-L1啟動子去甲基化頻率。

                此外,研究發現L1啟動子表觀基因型主要在胚胎發育中確定。在最早胚胎階段形成的完全去甲基化的rc-L1啟動子在隨后的結腸直腸上皮譜系中沒有充分再甲基化。隨著時間的推移,去甲基化的rc-L1啟動子在體細胞譜系中是穩定的。以上結果表明,表觀遺傳變化在調節L1跳躍基因活性方面起著關鍵作用。

                圖3. L1源元素活性的調節。

                進一步分析表明,19個匹配結直腸癌中的soL1R負荷顯示出相當大的差異,平均每個癌癥的soL1R負荷為30,比正常結直腸的克隆頻率高約10倍,結直腸癌中的soL1R率比正常結直腸上皮的soL1R率高約三倍。

                圖4. 體細胞L1逆轉座子的圖譜。

                綜上所述,該研究闡明了正常細胞中L1逆轉座誘導的體細胞嵌合現象,為人類轉座子的基因組和表觀基因組調控提供了見解。rc-L1的全部基因遺傳自父母,其表觀遺傳激活主要在原腸胚形成后胚胎階段決定,然后在衰老過程中在體細胞譜系中穩健地傳遞。雖然該研究理清了一些機制,但在正常細胞中L1逆轉錄轉座的動力學還有許多待發現的事件。差異啟動子去甲基化中基因座和細胞類型特異性的機制基礎還不清楚。未來,還需要從衰老和疾病進展的不同時間點,解析更多不同細胞類型的單細胞全景圖。

                KAIST教授Young Seok Ju表示:“該研究表明,正常細胞的基因組損傷不僅是通過暴露于致癌物中獲得的,也可以通過內源性成分的活性獲得,而內源性成分的影響此前尚不清楚??雌饋斫】档乃ダ霞毎?,特別是結直腸上皮細胞的基因組,由于L1跳躍基因的活性而變成嵌合體?!?/section>
                參考資料:
                1.Nam, C. H., Youk, J., Kim, J. Y., Lim, J., Park, J. W., Oh, S. A., Lee, H. J., Park, J. W., Won, H., Lee, Y., Jeong, S. Y., Lee, D. S., Oh, J. W., Han, J., Lee, J., Kwon, H. W., Kim, M. J., & Ju, Y. S. (2023). Widespread somatic L1 retrotransposition in normal colorectal epithelium. Nature, 617(7961), 540–547.?https://doi.org/10.1038/s41586-023-06046-z
                2.'Jumping genes' found to alter human colon genomes, offering insights into aging and tumorigenesis
                https://medicalxpress.com/news/2023-05-genes-human-colon-genomes-insights.html
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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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