<font id="jvfph"><ruby id="jvfph"></ruby></font>

    <sub id="jvfph"></sub>

          <output id="jvfph"><strike id="jvfph"><p id="jvfph"></p></strike></output>

              <menuitem id="jvfph"><ruby id="jvfph"></ruby></menuitem>

              <menuitem id="jvfph"></menuitem>

                科研

                首頁 - 全部文章 - 科研 - Nat Genet | 發現8個新基因!外顯子組測序揭示罕見編碼基因突變對成人認知功能的影響

                Nat Genet | 發現8個新基因!外顯子組測序揭示罕見編碼基因突變對成人認知功能的影響

                認知功能是一種復雜的心理過程,包括注意力、記憶力、處理速度、空間能力、語言和解決問題的能力,很難單獨評估。已有研究表明,成人認知功能受到遺傳的強烈影響?;诔R娮儺惖娜蚪M關聯研究(GWAS),目前已經確定了近4000個個體效應較小的認知功能基因位點。同時,GWAS還證明了認知功能和神經發育障礙之間的共享基因作用,大規模外顯子組研究已經確定了數百個潛在基因。但除了外顯子組范圍內的罕見蛋白截短變異(PTV)負荷的有害影響外,尚未有研究系統地探討罕見編碼變異對成年人群認知表型的影響。

                近日,美國神經科學生物技術公司Biogen的研究團隊聯合麻省總醫院基因組醫學中心、Broad研究所等機構的研究人員在Nature Genetics上發表了題為“The impact of rare protein coding genetic variation on adult cognitive function”的文章。為進一步挖掘更多認知表型相關基因,并更深入了解成人認知功能和神經發育障礙之間的共享基因,研究團隊分析了454,787名英國生物樣本庫(UKB)參與者的外顯子組測序和全基因組基因分型數據,并對認知功能進行了檢測。結果顯示,成人的認知功能受到罕見蛋白質編碼基因突變的顯著影響,并鑒定了與成人認知表型相關的八個基因(ADGRB2、KDM5B、GIGYF1、ANKRD12、SLC8A1、RC3H2、CACNA1ABCAS3。此外,認知功能的罕見遺傳結構與神經發育障礙的遺傳結構部分重疊。研究人員分析了認知功能罕見編碼變異的相關性,并揭示了對認知功能有高影響的單基因在正常成年人群中的分布。

                文章發表于Nature Genetics

                研究人員從三種不同的但相互關聯表型:教育程度(EDU)、反應時間(RT)、以及語言數字推理(VNR)進行了的遺傳分析。研究人員對來自454,787名UKB參與者的PTV、錯義突變和同義突變的外顯子組測序數據進行了注釋,并在之前對認知相關性狀的外顯子組研究之后,發現了具有次要等位基因頻率(MAF)< 10?5的罕見編碼變異。同時,研究人員根據基因對功能喪失突變(LoF)和錯義突變的不耐受性進一步注釋了所有變異,總共分析了649321個蛋白質截短變異、5431793個錯義突變和3060387個同義罕見突變。?
                分析發現,外顯子組范圍的PTV和錯義突變負荷對認知功能有顯著的有害影響,這反映在較低的EDU、較長的RT和較低的VNR分數上。研究人員通過分析UKB中的397,434個EUR樣本,確定了與一種或多種顯著性認知表型相關的8個基因KDM5B、ADGRB2、GIGYF1、SLC8A1、BCAS3、ANKRD12,RC3H2CACNA1A。和預期一致,八個基因中的PTV對認知功能顯示出有害影響。
                為了系統評估8個認知基因的LoF是否影響認知功能以外的表型,研究人員對不相關的UKB-EUR樣本中的3150種表型進行了全表型組關聯研究(PheWAS),發現8個認知功能基因中有6個是多效性的。例如,KDM5B中罕見的PTV不僅與三種認知功能表型密切相關,也顯示出與肌肉功能,骨骼表型、雙相情感障礙(BD)相關(圖1)。

                圖1.外顯子組范圍內罕見蛋白質編碼突變的影響以及EUR樣本中EDU、RT和VNR的PTV基因發現,?來源:Nature Genetics

                已有研究通過測序確定了數百個發育障礙(DD)和自閉癥譜系障礙(ASD)的基因,研究人員旨在闡明成人認知功能、DD和ASD之間的總體罕見遺傳變異重疊,因此分析了285個DD相關基因和102個ASD相關基因中的罕見編碼突變是否與成人認知功能相關。結果觀察到DD和ASD基因中的PTV對三種認知表型具有顯著有害影響,破壞性的錯義突變也表現出類似的有害影響。(圖2a)
                為了鑒定與DD、ASD和成人認知功能相關基因,研究人員比較了DD、ASD、EDU和VNR組合基因集中罕見編碼突變的相對影響(圖2b)。結果KDM5BGIGYF1在這些分析中脫穎而出,CACNA1A也值得注意。驗證實驗分析也得到了類似的結果。該研究分析支持了KDM5B、GIGYF1CACNA1A中的PTV和錯義突變是一系列不同程度認知障礙的基礎。

                圖2.罕見編碼突變對DD和ASD基因認知功能的影響,來源:Nature Genetics

                KDM5B是一種編碼組蛋白賴氨酸去甲基酶的基因,在神經元分化中發揮作用。研究人員檢測了UKB-EUR樣本中KDM5B-PTV攜帶者的表型,發現KDM5B具有顯著的基因劑量效應。在PheWAS分析中,KDM5B對肌肉力量、骨密度、生長激素水平和BD等表現出多效性影響。這種多效性與Kdm5b小鼠模型以及Kdm5b患者中的劑量依賴性認知、行為和骨骼癥狀部分重疊(圖4)。上述結果表明,KDM5B-LoF以劑量依賴的方式調節認知、行為、骨骼表型和大腦mRNA表達。

                圖3.KDM5B基因劑量決定臨床表型,來源:Nature Genetics

                研究人員進一步分析了UKB中PTV分析鑒定的基因是否與此前基于常見突變的EDU-GWAS中鑒定的基因座重疊,發現1號染色體上的EDU-GWAS基因位點和ADGRB2之間存在重疊信號,表明PTV負荷與EDU有關。EDU-GWAS基因中的PTV負荷對所有三種認知表型都有顯著影響,而認知功能中的PTV和精神分裂癥(SCZ)GWAS基因對EDU表現出顯著影響。
                研究人員對UKB分子特征數據庫中的13011個基因集進行了PTV分析,分別鑒定了182、66和56個EDU、RT和VNR的顯著基因集,這些特征與認知功能GWAS的特征高度重疊,表明罕見突變和常見突變通過類似的機制調節認知功能。此外,研究人員探討了罕見編碼變異和基于常見變異的多基因認知功能風險之間的關系。分析表明,PRS和罕見編碼變體的影響具有協同性,罕見編碼變體除了影響PRS外,還影響EDU和VNR。(圖5)

                圖4.常見和罕見編碼變異對EDU和VNR的影響,來源:Nature Genetics

                綜上所述,研究人員對普通成年人的認知功能表型進行了大規模外顯子組測序分析,發現外顯子組范圍罕見PTV的增加與較低的認知功能有關,并鑒定了與成人認知功能相關的八個基因。該研究結果表明,正常人群中有一部分成年人的認知能力較低,這是由單基因缺陷導致。外顯子組研究的一個特別優勢是,通過罕見突變檢測鑒定的基因和突變往往比在GWAS鑒定的普通突變表現出更顯著的效應。該研究為分析人群認知功能與罕見基因變異提供了新的起點,未來仍需更好地了解該研究中報道的基因和突變如何影響認知功能和相關疾病的生物學基礎。
                參考資料:

                Chen CY, Tian R, Ge T, et al. The impact of rare protein coding genetic variation on adult cognitive function [published online ahead of print, 2023 May 25]. Nat Genet. 2023;10.1038/s41588-023-01398-8.

                https://www.nature.com/articles/s41588-023-01398-8
                (0)

                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

                熱評文章

                好涨太粗进去用力快好深视频_试衣间和老师疯狂试爱_巨大巨粗巨长 黑人长吊_妇女满足农民工特级毛片

                  <font id="jvfph"><ruby id="jvfph"></ruby></font>

                  <sub id="jvfph"></sub>

                        <output id="jvfph"><strike id="jvfph"><p id="jvfph"></p></strike></output>

                            <menuitem id="jvfph"><ruby id="jvfph"></ruby></menuitem>

                            <menuitem id="jvfph"></menuitem>