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                其它

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                Science | 迄今最完整的靈長類動物基因組圖譜!中國團隊領銜破譯靈長類動物演化之謎

                導讀

                作為靈長類中的一員,長期以來人類對靈長類動物的起源和演化過程一直密切關注,也正是這種非常近的親緣性,使得人們迫切需要更全面地了解靈長類動物的遺傳多樣性。目前,非人類靈長類動物在生物遺傳進化、藥理研究等多個生物醫學領域中均扮演著重要的角色,其研究結果對于人類來說具有重要參考價值。因此,研究靈長類動物的變異不僅能更好地了解和保護這些野生物種,還能幫助更好地了解人類自己。截至目前,僅有不到10%的非人類靈長類動物的參考基因組被公布和參考使用,該領域仍然有非常大的空白亟需填補。

                近日,靈長類基因組計劃的第一階段成果以??男问皆?em>Science發表,其中8篇論文發表在Science上,2篇論文發表在同期的Science Advances上,另有一篇研究發表在Nature Ecology & Evolution上,報道了與靈長類演化相關的一系列重要問題。研究團隊利用多學科交叉技術手段對全球230多個靈長類動物基因組進行測序,公布了27種靈長類動物基因組數據,揭示了整個靈長目物種的形成模式,以及包括人類在內的靈長類物種的起源、分化過程、社會組織起源和大腦等各種生理特征的演化和遺傳基礎。

                本次發表的系列研究報道了迄今為止最完整的靈長類動物基因組圖譜,涵蓋約50%地球上所有現存的靈長類物種,包含來自亞洲、美洲、非洲和馬達加斯加的靈長類動物。以下為??牟糠治恼陆庾x。

                Science??饷?/p>

                01

                Science???篇論文中,旗艦文章“Phylogenomic analyses provide insights into primate evolution”,由浙江大學張國捷教授團隊、昆明動物研究所吳東東教授團隊、西北大學齊曉光教授團隊等聯合發表。研究團隊對50個靈長類物種進行了長讀長測序,涵蓋了14個科38屬,包括首次報道的27個參考基因組,其中許多來自此前較少被代表的群體。這一數據填補了已有研究數據的不足,有助于更全面地了解靈長類動物的演化歷程。
                研究團隊首先構建了精細的現生靈長類全基因組水平系統發育樹,推演出靈長類最近共同祖先出現在距今約64.95-6829百萬年前。同時,重構了從靈長類共同祖先到現代人類基因組的染色體結構,發現靈長類祖先和現代人類具有保守的核型特征。但在類人猿下目祖先8號染色體發現一個新的染色體融合事件,這可能對高等靈長類的創新演化具有重要意義。
                該研究揭示了跨靈長類譜系的基因組重排和基因進化的異質性。在不同譜系中,成千上萬的正選擇基因在神經系統、骨骼系統和消化系統中發揮著作用,并可能對靈長類動物的演化和適應性進化做出了貢獻。有趣的是,研究發現了此前未被報道的類人猿共同祖先基因組變化率的增加,這可能在類人猿后來的多樣化和人類的進化中發揮了作用。

                圖1. 大尺度靈長類高精度基因組系統發育樹的構建和比較基因組學解析。物種名被黃色和藍色的物種的基因組是該研究新產生的高質量參考基因組數據。物種名被藍色的物種的基因組被組裝成染色體水平。物種名被黑色的物種的基因組數據從公共數據庫中獲取。

                02

                在另一研究論文“A global catalog of whole-genome diversity from 233 primate species”中,研究人員展示了233種靈長類動物的高覆蓋率基因組數據,代表86%的屬和所有16個科的靈長類動物,其結果也為該特刊的其他幾項研究奠定了基礎。
                研究團隊使用該數據集,結合其他信息共同創建了核DNA系統發育,并重新評估了靈長類進化分支的進化分化時間?;谠摂祿?,估算出人類與黑猩猩的差異在9.0到6.9 Ma(Million years)之間。不同物種的突變率不同,這可能受到有效種群大小的影響。該研究還發現了此前被認為是人類特異性的錯義突變的廣泛存在。

                圖2.靈長類動物進化樹

                該團隊還探討了基因組變異與氣候和社會性等變量之間的關系,并分析了遺傳多樣性評估是否與靈長類動物的滅絕風險相關。發現跨家族和地理區域的物種遺傳多樣性與氣候和社會性有關,但與滅絕風險無關。不同物種的突變率不同,這可能受到有效種群大小的影響。此外,研究團隊將來自233個物種的809個非人類靈長類動物個體的基因組與人類基因組進行比較,確定了430萬個影響氨基酸組成的常見錯義突變,這些突變導致了許多人類疾病。

                圖3. 靈長類動物跨地理區域的遺傳多樣性

                03

                亞洲葉猴,已經在地球上存在了大約1000萬年,它們的祖先穿過大陸橋,分散在各大洲,適應了在熱帶、溫帶和更冷的氣候中生活。西北大學齊曉光教授、李保國教授聯合昆明動物研究所吳東東教授研究團隊發表的題為“Adaptations to a cold climate promoted social evolution in Asian colobine primates”的文章首次系統性地揭示了800萬年以來亞洲葉猴復雜社會系統演化的過程、動力和遺傳基礎。
                研究團隊分析研究了亞洲葉猴2903個棲息地,對每個棲息地提取的19個環境變量的綜合生態因子進行分析,建了迄今為止最全的亞洲葉猴生態數據集。同時,該團隊還開創性地建立了“行為-生態-基因組”這一全新的研究范式,完成了亞洲葉猴七個屬代表物種的高質量全基因組測序,得到了全球首個染色體級別的非人靈長類基因組,進而構建精確的系統發育關系。
                此外,研究還發現了亞洲葉猴的社會、環境和基因進化之間的相似之處,首次揭示了生活在寒冷地區的亞洲葉猴經歷了基因變化和古代社會結構的改變,而這可能增強了他們的生存能力。

                圖4. 寒冷氣候中的適應促進了亞洲葉猴社會行為的進化

                04

                另一篇研究文章“Pervasive incomplete lineage sorting illuminates speciation and selection in primates”,由浙江大學張國捷團隊聯合丹麥奧胡斯大學Mikkel H. Schierup團隊完成。該研究解決了圍繞種群間物種形成過程的問題,特別關注靈長類動物中導致基因樹和物種演化樹沖突的不完全譜系分流現象。
                研究團隊通過分析靈長類動物的29個主要祖先節點基因組數據,發現了廣泛存在的不完整譜系,有些達到了基因組的64%。研究團隊提出了一套全新的靈長類分子鐘算法,將CoalHMM與機器學習框架相結合,研究人員重建了靈長類動物系統發育的物種形成時間,且不需要化石校準。該算法估計的物種形成時間比分化時間更接近,并且與基于化石的年代估計一致,突破了過去傳統的研究模式。
                研究人員還檢測了在多個節點上具有低或高不完整譜系水平的區域,發現不完全譜系分選比例隨著基因組區域重組率的增加而增加。與基因間區域相比,外顯子中不完全譜系分類的水平總體下降,相當于局部有效群體大小減少了31%。此外,研究還報道了X染色體上低水平的不完全譜系分類。

                圖4. 不完全譜系分類闡明靈長類動物的物種形成和選擇

                05

                同時,在題為“The landscape of tolerated genetic variationin humans and primates ”的文章中,西班牙進化生物學研究所聯合Illumina人工智能實驗室等團隊解決了突變注釋的一個關鍵挑戰——缺乏足夠的標記數據來有效訓練大型機器學習模型。利用迄今為止最全面的靈長類動物測序數據圖譜,將其與利用3D蛋白質結構的深度學習架構相結合,使人類能夠在多個臨床基準的變異效應預測方面實現有意義的改進。
                該研究通過233種靈長類動物809個個體的全基因組測序數據,對430萬個常見錯義突變進行了重新分類。研究證實,在ClinVar臨床變異數據庫中,至少一種非人類靈長類動物中發現的人類錯義突變在99%的病例中被注釋為良性??偟膩碚f,該研究將超過400萬此前未知后果的人類錯義突變重新分類為可能良性的,與現有臨床數據庫相比,注釋錯義突變的數量增加了50多倍。
                此外,為了推斷人類基因組中剩余的錯義突變的致病性,研究團隊利用233種靈長類動物物種測序中的常見突變訓練了一種半監督的3D卷積神經網絡PrimateAI-3D。通過評估PrimateAI-3D模型以及其他15種已發表的機器學習方法中區分良性和致病性突變的能力,證明了PrimateAI-3D性能優于所有其他分類器。

                圖:PrimateAI-3D,在數百萬靈長類動物良性突變數據上訓練的深度學習模型。

                06

                在研究文章“Rare penetrant mutations confer severerisk of common diseases”中, Illumina人工智能實驗室團隊及合作者利用PrimateAI-3D評估了454,712名英國生物樣本庫個體中罕見編碼突變的致病性,旨在改善常見疾病和復雜性狀的罕見突變關聯檢測和遺傳風險預測。

                在英國生物樣本庫外顯子組數據中,研究團隊對90個功能良好的臨床相關表型進行了罕見突變負荷試驗。用PrimateAI-3D對錯義突變進行分層大大改善了基因發現。PrimateAI-3D揭示了73%更顯著的基因-表型關聯(錯誤發現率<0.05)。該研究方法鑒定的基因-表型對獲得來自GWAS和相關孟德爾疾病基因的正交遺傳證據的更好支持。此外,在預測罕見突變對連續臨床表型的定量影響方面,PrimateAI-3D評分在現有變異解釋算法中顯示出最強的相關性。

                圖4.罕見基因突變對復雜人類特征的多基因作用,以血清膽固醇為代表。

                07

                雜交被認為是動物中產生物種和表型多樣性的重要進化力量。但在沒有多倍體化的情況下,雜交在產生物種和譜系表型多樣性中的作用未被充分認識,特別是在非同源哺乳動物中。云南大學于黎研究員團隊聯合四川大學生命科學學院劉健全團隊發表了文章“Hybrid origin of a primate, the gray snub-nosed monkey”,探索了一組瀕危靈長類動物——黔金絲猴的基因組序列,重點研究了其在哺乳動物進化中的雜交,前期這種雜交在哺乳動物進化中的作用很少被研究。

                金絲猴屬金絲猴包括五個不同的物種,為了分析這些物種的物種形成歷史,研究團隊為滇金絲猴生成了染色體水平的高質量參考基因組組裝,并分析了所有五個物種的106個重測序的個體基因組。通過多群體基因組分析了這些物種的基因組混合情況。
                研究發現,黔金絲猴可能是由滇金絲猴/怒江金絲猴的祖先與川金絲猴在約180萬年前的雜交起源的新物種。此外,在黔金絲猴灰色的扁鼻子上看到的不尋常的毛色也正是由于這種雜交混合而形成的。

                圖5. 黔金絲猴嵌合毛色的雜交起源及遺傳基礎

                08

                Science Advances上的一篇研究也關注了靈長類動物的雜交,由浙江大學張國捷團隊、昆明動物研究所吳東東教授、鄭永唐教授聯合發表,題為“Comparative genomics reveals the hybrid origin of a macaque group”。研究團隊比較了12個獼猴物種的參考基因組,涵蓋了所有已知的獼猴種群,以確定獼猴屬的物種系統發育,評估種間雜交在物種形成中的作用,并探索獼猴屬混合表型的遺傳基礎。
                研究團隊分別使用納米孔的長讀長測序策略和長片段讀取技術(stLFR,10X Genomics)生成了高質量的獼猴基因組,分析顯示,fascicularis類群起源于345萬~ 356萬年前兩個古老親本譜系(原sinica和原silenus)的雜交。研究發現了許多與繁殖相關的基因,這些基因可能促成了fascicularis的混合性表型特征。該研究為獼猴的進化提供了新見解,并揭示了在靈長類動物中很少發生的雜交物種形成事件。此外,該研究提供了一種策略和一種基因組分析流程來識別雜交物種形成,為未來進一步識別和探索此類事件奠定了基礎。

                圖6. 獼猴分布圖與系統發育的不一致性

                據悉,靈長類基因組計劃由中國科學院昆明動物研究所牽頭,中國、美國、德國、英國等多個國家超過50個科研機構及學校院所,100多位科學家共同參與,包括昆明動物所吳東東研究員團隊、浙江大學張國捷教授團隊、西北大學齊曉光教授團隊、云南大學于黎研究員團隊、西北大學李保國教授團隊、四川大學劉健全團隊等??茖W家們希望用10年的時間,分三期完成地球上已知520多種靈長類動物的基因測序工作,繪制靈長類基因組圖譜,破譯這些人類“近親”的遺傳信息。

                這是首個靈長類動物基因組的大規模表征研究項目??紤]到靈長類動物在整個系統發育中的位置,對數百種非人類靈長類動物基因組的研究對人類進化研究非常有價值,可以更好地了解人類基因組及獨特性的基礎,包括人類疾病的基礎,以及未來用于保護人類健康。

                參考文獻:

                1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn6919

                2.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7829

                3.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8621

                4.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4409

                5.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8197

                6.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo1131

                7.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4997

                8.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add3580
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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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