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                科研

                首頁 - 全部文章 - 科研 - Nat Commun | 香港中文大學等研究團隊發現預測腎功能、腎病進展的DNA甲基化標志物

                Nat Commun | 香港中文大學等研究團隊發現預測腎功能、腎病進展的DNA甲基化標志物

                近年來,2型糖尿病患者的日益增加,導致終末期腎病的負擔增加。鑒于糖尿病腎病的可預防性,因此通過識別有糖尿病腎病進展風險的患者,有助于實現進行相關疾病的早期強化干預。雖然全基因組關聯研究在識別2型糖尿病和其他復雜疾病的遺傳標志物方面取得了相當大的成功,但在識別與糖尿病腎病相關的基因位點方面的進展卻差強人意。有研究表明,表觀遺傳標志物(包括甲基化變化和miRNA)可能能夠捕捉環境因素和基因組之間的相互作用,并可能為糖尿病相關并發癥提供新的生物標志物。特別是甲基化,已經被假定為糖尿病并發癥的有潛力的生物標志物。

                近期,來自香港中文大學的研究團隊及合作者在Nature Communications發表了題為“DNA methylation markers for kidney function and progression of diabetic kidney disease”的研究文章。研究團隊在1271名2型糖尿病受試者中進行了兩項獨立的表觀基因組關聯研究,分析了外周血中CpG位點的甲基化是否與腎功能有關,鑒定出與基線估計腎小球濾過率(eGFR)和隨后的腎功能下降(eGFR斜率)相關的甲基化標志物。同時,研究人員還開發了一種多位點分析方法,并在一個獨立的2型糖尿病原住民隊列中進行了驗證。

                文章發表在Nature Communications

                研究人員使用來自香港糖尿病登記中心的前瞻性隊列,包含1271名2型糖尿病患者,進行了兩項獨立的全表觀基因組關聯研究,檢測了患者全血樣本的DNA甲基化。對于產生的DNA甲基化數據,在過濾和標準化后,最終保留了434,908個CpG位點和1268個樣本,并發現全基因組DNA甲基化趨勢與腎功能相關。?

                為鑒定與腎功能相關的單個CpG位點,研究人員進行了一項關于基線eGFR的表觀基因組關聯分析(EWAS),將性別、年齡、吸煙狀況、糖尿病持續時間等作為協變量。對于基線eGFR,有40個CpG位點達到表觀基因組全顯著性,386個CpG點在FDR=0.05時具有統計學意義。對于eGFR斜率,8個CpG位點為表觀基因組顯著,74個CpG位置在FDR=?0.05時顯著?(圖1)。表明單個CpG位點的甲基化水平與基線腎功能和腎功能下降有關。

                圖1. CpG甲基化與腎功能之間的關系。

                上述研究數據是基于識別CpG位點的單位點方法,存在一定的局限性。為此,研究團隊開發了識別指示腎功能的CpG位點組的多位點方法,可同時考慮所有CpG站點,并選擇其中的一個子集來創建推斷基線eGFR或eGFR斜率的最佳模型。

                在“最終”模型中,分別包括64和37個CpG位點用于預測基線eGFR和eGFR斜率。對于基線eGFR和eGFR斜率,實際值和最終模型推斷值的Pearson相關系數分別為0.806和0.635(圖2a、b),有協變量的模型性能優于沒有協變量的模型(圖2c、d),并且它們明顯優于由相同數量的隨機CpG位點構建的模型和幾個備選模型。

                為了評估所選擇位點能否成功地對患有或未患有腎臟疾病的個體進行分類,研究團隊使用上述選擇的CpG位點構建了一個邏輯回歸模型。結果顯示,所有模型在分析中表現良好,基線eGFR的平均AUROC為0.89,eGFR斜率為0.81,證明了這些模型識別潛在腎功能障礙患者的能力。

                隨后,研究人員利用326名美國2型糖尿病患者對上述模型進行了性能測試,同樣對血液樣本進行全基因組甲基化測序。結果表明,模型在獨立隊列中預測2型糖尿病的基線eGFR和eGFR下降方面也表現出良好的性能。(圖2e-h)

                圖2. 多位點模型的性能。

                研究人員還評估了單位點和多位點分析中確定的CpG位點附近(1kb以內)基因的功能意義。數據顯示,與基線eGFR相關、且靠近(在1kb以內)注釋基因的348個CpG位點(對應358個基因)中,有228個(對應215個基因)(65.5%)在至少一項已有研究中被報道。對于eGFR斜率,76個CpG位點中有51個(67.1%)(對應89個基因中的52個)被報道可能與腎功能相關。

                現有的風險方程使用的是臨床變量來預測腎臟相關結果。這個研究開發的eGFR斜率多位點模型是否也可以預測未來的終末期腎病病例呢?當將所有患者納入考慮時,協變量多位點模型實現了0.94的AUROC,0.73的AUPR(精確召回曲線下面積)(圖3)。當排除基線eGFR<30ml/min/1.73m2且5年內發生終末期腎病風險非常高的患者時,協變量模型實現了0.88的AUROC,0.36的AUPR(圖3)。在這兩種情況下,即使沒有臨床協變量,模型性能也與臨床方程的性能相當,并且納入臨床協變量進一步增強了模型的性能。簡言之,多位點模型推斷的eGFR斜率可以預測未來的腎衰竭。

                圖3. 風險方程和多位點模型的風險評分表現。

                綜上所述,研究團隊完成了來自2型糖尿病患者隊列的甲基化譜研究,研究結果強調了利用血液樣本中的甲基化水平來預測eGFR或不同人群中eGFR變化的潛在效用。研究還發現了此前未發現的與腎功能、腎功能下降和腎臟病理相關的甲基化標志物,強調了在2型糖尿病患者中使用甲基化標志物進行腎臟疾病風險分層的潛力。

                參考資料:

                Li, K.Y., Tam, C.H.T., Liu, H. et al. DNA methylation markers for kidney function and progression of diabetic kidney disease. Nat Commun 14, 2543(2023).

                https://doi.org/10.1038/s41467-023-37837-7

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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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