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                科研

                首頁 - 全部文章 - 科研 - 基于英國“10萬人基因組計劃”轉錄組數據,揭示RNA-seq對罕見疾病的診斷潛力

                基于英國“10萬人基因組計劃”轉錄組數據,揭示RNA-seq對罕見疾病的診斷潛力

                RNA測序(RNA-seq)可以用來分析所有基因的表達水平,甚至是未知基因和全新的轉錄本。近年來,隨著二代測序技術(NGS)的高速發展,其賦予轉錄組卓越的覆蓋度、靈敏性以及基因區段特異性。目前,RNA-seq已廣泛應用于基礎研究、臨床診斷和藥物研發等領域。

                罕見病是發病率極低,但病種繁多、癥狀嚴重的一類疾病,也被稱為“孤兒癥”。由于罕見病病情少見、單一疾病患者人數極少、醫生尤其是基層醫院的相關專業知識有限,易造成患者誤診或診斷周期延長。已有研究發現,RNA-seq、代謝組學以及甲基化分析等方法可通過檢測意義未明變異(VUS)的存在,來提升罕見病的診斷率。但迄今為止,對于RNA-seq檢測、診斷罕見病的能力,人們仍了解不夠全面。

                近日,在2023年歐洲人類遺傳學會議(ESHG)年會上,來自英國南安普頓大學的研究人員Jenny Lord介紹了其團隊的一項最新研究成果。該研究對英國“十萬人基因組計劃”(UK100K)中一個大型患者隊列的轉錄組數據進行了初步分析,包括來自4,400多名未確診疾病患者的RNA-seq數據,揭示了RNA-seq在改善罕見疾病診斷方面的潛力。

                UK100K于2012年12月啟動,旨在對英國國民醫療服務體系(NHS)的10萬名患者進行測序,主要針對17種癌癥類型(包括常見及罕見)以及約1200種影響兒童和成人的罕見疾病。該計劃希望通過收集10萬人的基因組測序信息來幫助科研人員、醫生更好地了解罕見病和癌癥,促進人類對自身生命活動規律的認知,以及對癌癥、罕見病等疾病的精準診治。

                “雖然該項目為未確診疾病的參與者提供了診斷渠道,但目前的診斷率僅為25%左右,具有很大的改進空間?!盝enny Lord補充道,“特別是對基因組非編碼區域內的變異或影響RNA剪接變異相關的疾病而言,這種情況尤其明顯?!?/p>

                為提高診斷率,Jenny Lord及其團隊開始關注患者的多組學數據,這些數據作為100K計劃的一部分而收集。研究團隊分析了去除珠蛋白RNA和核糖體RNA的血液樣本,并使用Illumina 100bp雙端測序技術對其進行RNA測序。參與該研究的患者一半以上為男性,其中36%的患者具有神經發育障礙樣表型,其余患者表現出心血管、腎臟和其他疾病的表型。

                研究團隊認為使用5個TPM(Transcripts per million,表示樣本中平均每一百萬個轉錄本中對應于特定基因或轉錄本的數量),一種規范化和量化基因表達的指標,就可在全血RNA測序數據集中對基因進行剪接和表達分析。經檢測,基于這一臨界值,可分析約一半的基因。此外,約73%最可能與疾病相關的基因(對大多數參與者而言是神經發育障礙)的TPM值為5或更高。

                Lord表示:“我們很肯定能夠利用這些數據來評估大多數疾病基因?!?/p>

                接下來,研究人員探究了表達和剪接異常值(outliers)。初步分析表明,20%的先證者具有診斷價值。具體而言,研究團隊使用一種名為“Outlier in RNA-seq Finder ”(OUTRIDER)工具對1,347例表達異常的先證者進行了分析,發現有7.6%顯示出與患者表型相關的基因異常事件。

                例如,在一個病例中,通過表達分析發現了與Diamond-Blackfan貧血相關的RPL5基因的異常事件,這與該患者觀察到的表型一致,能夠提供候選診斷信息。

                研究團隊還使用名為“LeafCutterMD”的工具分析了4,438個先證者的剪接異常值。結果顯示,約8%患者具有與疾病相關的基因剪接事件。與此同時,通過使用新發布的“FRASER2”框架對200名先驗者進行初步分析,該框架旨在檢測最有可能與生物學相關的剪接異常值,研究團隊在隊列中發現了13%的異常事件。

                值得注意的是,由FRASER2和LeafCutter識別的事件之間的重疊度非常低,表明不同的剪接工具傾向于識別不同的東西,這提示使用幾種不同的工具進行分析是必要的。

                在已確定的潛在致病變異中,有一個PTEN基因(一種與Cowden綜合征相關的基因)的剪接異常,該患者具有相應的表型。由于該變異距離外顯子約20個堿基,其通常會被大多數診斷框架標注為內含子,并被過濾掉。

                目前,該研究仍處于“早期階段”,但根據當前的初步結果,研究團隊預計能夠在至少25%的隊列中檢測一個與疾病相關的重要基因異常事件。

                展望未來,Lord表示仍有“大量的分析工作要做”,包括在整個隊列中運行所有的分析工具,盡量減少剪接分析中的假陽性事件,以及將RNA-seq數據與全基因組測序結果相結合,以幫助檢測更多的變異。Lord補充道:“隨著更多的工具和分析方法加入,我們預計這一比例(25%)會進一步增加?!?/p>

                參考文獻:

                1. ESHG: UK 100K Genomes Project Demonstrates Diagnostic Potential of RNA-seq for Rare Diseases

                https://www.genomeweb.com/sequencing/eshg-uk-100k-genomes-project-demonstrates-diagnostic-potential-rna-seq-rare-diseases
                2.UK to Sequence 100K Patient Genomes as NHS Further Adapts Genomic Medicine
                https://www.genomeweb.com/sequencing/uk-sequence-100k-patient-genomes-nhs-further-adapts-genomic-medicine#.YYwz2NbMIUQ
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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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