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                臻知識·專家解讀

                10%的林奇綜合征相關腸癌患者為pMMR,常規篩查方法有漏檢風險

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                近年來,MMR狀態成為CRC重要的臨床分子標志物,對于CRC患者LS篩查、預后判斷以及治療決策至關重要。既往LS的相關研究,更多圍繞MSI/dMMR患者展開,MSS/pMMR的LS患者的發生率和臨床特征目前尚不明確。求臻醫學特邀首都醫科大學附屬北京友誼醫院胃腸外科姚宏偉教授,結合近期發表在JCO?Precision?Oncology雜志上的文章進行解讀。

                姚宏偉教授:林奇綜合征(LS)是常見的遺傳性結直腸癌,約占所有結直腸癌3-5%。其由錯配修復(MMR)基因胚系致病性/可能致病性(P/LP)突變及EPCAM 基因3’端缺失所致,呈常染色體顯性遺傳,可顯著增加多種腫瘤患病風險。林奇綜合征分子病理學特征主要是錯配修復蛋白的表達缺失(dMMR)或者微衛星高度不穩定(MSI-H),因此臨床實踐中常用MMR蛋白的免疫組化IHC檢測和微衛星不穩定MSI檢測作為初篩手段。既往有研究表明部分LS患者可表現為微衛星穩定/錯配修復功能完整(MSS/pMMR),但目前尚無針對這部分群體的大規模研究,MSS/pMMR的林奇綜合征患者的發生率和臨床特征尚不明確。近期在JCO Precision Oncology雜志上發表的這篇文章試圖解答以上問題。

                17617例實體瘤中,1.4%(n=242)為林奇綜合征(符合臨床林奇綜合征篩查標準且攜帶MMR胚系P/LP突變)。具有完整MSI和MMR數據的LS 結直腸癌(CRC)中,10%(10/99)的患者為pMMR,整個LS隊列中3.7%(9/242)的患者表現為pMMR。IHC提示的MMR-P和NGS提示的MSS具有100%的一致性。pMMR組中89%(8/9)患者攜帶MSH6或PMS2基因胚系P/LP突變,dMMR組中僅為30%(P=0.001)。造成這一結果的可能原因是:首先,與MLH1和MSH2相比,MSH6和PMS2基因外顯率低。其次,MLH1和MSH2相關CRC與MSH6和PMS2相關CRC發病的分子信號通路可能有差異。在臨床特征上,盡管pMMR的CRC發病中位年齡較晚,仍有40% 患者診斷時年齡<50歲,且與dMMR患者相比,60% pMMR的 CRC存在遠處轉移(60% vs 13%,P=0.002)。約33%(3/9)pMMR的CRC患者并未達到LS篩查標準。

                準確的評估腫瘤MMR狀態對于CRC患者LS篩查、預后判斷以及治療決策至關重要。本文中具有MSI和IHC完整數據的LS患者中,10%表現為pMMR,其中33%不符合LS篩查標準,提示單純通過MMR狀態或家族史會導致一定比例漏檢。同時,MMR狀態是CRC接受免疫治療的重要療效預測標志物,并非MMR基因胚系突變狀態,因此并非所有LS患者都適用免疫治療。

                綜上,推薦所有有條件的CRC患者進行多基因檢測,無論腫瘤MMR狀態如何,這樣既可以提高LS篩查的敏感性,還可為精準靶向和精準免疫治療提供更多參考。

                摘要

                林奇綜合征(LS)相關性結直腸癌(CRC)以錯配修復缺失(dMMR)和/或微衛星不穩定(MSI)為特征。本文試圖探尋LS相關的pMMR/MSS?CRC患者的特征。通過IHC和NGS評估腫瘤微衛星不穩定狀態,并對胚系?MMR?致病性/可能致病性(P/LP)突變進行前瞻性配對(腫瘤-正常)樣本NGS檢測。共17617例實體瘤,1.4%(n=242)為LS。具有完整數據的LS?CRC中,10%(10/99)的患者為pMMR,IHC提示的pMMR和NGS提示的MSS具有100%的一致性。pMMR組中89%(8/9)患者攜帶MSH6或PMS2突變,dMMR組中僅為30%(P=0.001)。46%?PMS2突變陽性患者為pMMR?CRC。盡管發病中位年齡較晚,仍有40%?pMMR?CRC患者診斷時年齡<50歲。與dMMR患者相比,60%?pMMR?CRC存在遠處轉移(60%?vs?13%,P=0.002)。約33%?pMMR?CRC患者并未達到LS篩查標準。因此,LS人群仍具有pMMR?CRC的發病風險,且在MSH6及PMS2突變患者中風險更高。

                研究背景

                據2020年美國統計結果,結直腸癌(CRC)導致的死亡占所有癌癥的8%,普通人一生中患CRC的風險為4.2%。盡管大多數CRC患者為散發病例,但是約3-5% CRC患者的病因為林奇綜合征(LS),LS主要由DNA錯配修復基因胚系致病性/可能致病性(P/LP)突變及EPCAM 基因3’端缺失所致。LS是一種泛腫瘤綜合征,LS患者一生中患CRC的風險高達61%。因此,建議LS患者可在20-25歲開始每1-2年行腸鏡檢查。盡管多數LS相關CRC表現為MSI-H/dMMR,但也有部分患者表現為MSS/pMMR。最新版NCCN指南推薦所有CRC患者進行多基因檢測,無論腫瘤MMR狀態如何。準確的腫瘤MMR狀態對于患者后續治療、預后判定以及家族性CRC風險評估至關重要。本文旨在探尋LS人群中MSS/pMMR CRC患者的發生率及臨床特征。

                研究方法

                研究納入自2015年5月至2020年4月在斯隆凱特琳紀念醫院(MSK)進行NGS檢測,符合臨床LS篩查標準(參考2022 V1版NCCN結直腸癌遺傳高風險評估指南)的患者。研究關注MMR基因P/LP突變和EPCAM基因3’區域大片段缺失或重排。應用MSI sensor評估腫瘤MSI狀態,可分析1000多個目標微衛星區域,將不穩定位點的百分比作為累積分數。評分≥10分為MSI-H, 3-10 分為微衛星不確定(MSI-I),小于3 分為 MSS。MSI/MMR結果不一致的結果會邀請胃腸道病理學家進行復核。

                研究結果

                研究納入17617例實體瘤患者,其中242例(1.4%)被診斷為LS,MMR基因突變分布為21% MLH1、36% MSH2/EPCAM,24%MSH6,20% PMS2。

                表1. 患者人口學特征

                具體研究流程見圖1。具有完整腫瘤數據的CRCs患者中,10%(10/99)為pMMR。LS隊列中3.7%(9/242)的患者表現為pMMR,有一例患者兩個原發灶樣本均為pMMR(圖1、圖2)。

                圖1. 研究流程

                圖2. A.所有LS患者中pMMR CRC的患病率。B. LS患者中pMMR與dMMR CRC的比例

                pMMR人群中,89%(8/9)患者攜帶MSH6/PMS2基因胚系P/LP突變,dMMR人群中此比例為30%(P=0.001)。PMS2突變人群中,pMMR最為常見,發生率約為46%。在pMMR人群中,并無患者存在MLH1/EPCAM突變,僅1例患者存在MSH2突變(圖3A)。

                圖3. A. 不同腫瘤MMR狀態在CRC患者中的胚系MMR P/LP突變。B. 不同腫瘤MMR狀態在CRC個體腫瘤中的胚系MMR P/LP突變

                在發病年齡方面,dMMR患者及pMMR患者之間并無顯著差異,中位發病年齡分別為43歲及58歲(P=0.07)。60% pMMR CRC患者存在遠處轉移,而dMMR患者遠處轉移率僅為13%。

                研究亦評估實施高強度CRC監測(每1-2年行腸鏡檢查,或于家族中CRC患者確診后的2年內進行腸鏡檢查)的實用性,結果發現盡管無統計學差異,但有共18% (16/89)dMMR患者及30% pMMR(3/10)患者在高強度監測中確診為CRC(表2)。

                表2. 不同腫瘤MMR狀態CRC患者的臨床特征

                盡管基于疾病早發或其他腫瘤個人史/家族史,多數pMMR患者符合LS的臨床篩查標準,但33%患者并不符合。其中包含1例致病性PMS2突變患者,80歲時被確診為pMMR CRC,83歲時發現存在異時性dMMR CRC。另外2例患者表現為晚發pMMR CRC,個人患病史或家族史均不符合LS篩查標準(表3)。

                試圖通過評估MMR相關體系變異闡述MMR基因胚系變異在pMMR CRC發生發展中的作用,發現僅1例pMMR腫瘤患者攜帶可能導致MSH6雙等位基因失活的體系變異,但是目前該變異分類為臨床意義未明。pMMR腫瘤中未發現MMR相關基因的雜合性拷貝數缺失(LOH)(表3)。

                表3. LS人群中pMMR CRC患者的臨床信息

                研究亦評估了在腫瘤細胞含量足夠的情況下,MSI sensor及MMR免疫組化評估微衛星不穩定狀態的一致性(N=74,MSI-H=66,MSS=8),整體一致率為95%。共6%(4/66)MSI-H CRC患者存在與IHC提示的MMR結果不一致。在評估MSS狀態及通過免疫組化檢測MMR蛋白表達方面存在100%一致性。

                討論

                有完整的臨床、病例和基因組信息的LS患者中,約10% CRC患者為pMMR,導致LS實體瘤中pMMR CRC發生率將近4%。在LS患者中,pMMR及dMMR CRC患者之間有幾點區別。首先,pMMR CRC在MSH6及PMS2突變患者中顯然更加普遍,約90%pMMR患者攜帶MSH6/PMS2基因突變,而dMMR人群中僅有30%。這可能在一定程度上反映了與MLH1和MSH2相比,MSH6和PMS2基因外顯率低,攜帶致病高風險MLH1和MSH2突變患者罹患CRC風險高達33%-61%,而MSH6和PMS2基因僅為9%-44%。也有可能MLH1和MSH2相關CRCs與MSH6和PMS2相關CRCs發病的分子信號通路有差異。

                與dMMR CRC患者相比,pMMR CRC中轉移性疾病的比例顯著升高,這與之前大規模臨床研究結果相一致,無論早期晚期,dMMR患者預后可能更佳。另外,dMMR人群中多數患者存在MLH1和MSH2基因的胚系P/LP突變,這些患者腫瘤個人史或家族史明顯,終身患癌風險高,需要更嚴密的高危腫瘤監測措施及早期診斷措施。

                本研究結果強調了將腫瘤篩查納入所有CRC患者治療決策的重要性,包括已知被診斷為LS的患者,因為其可能表現為pMMR CRC。臨床醫生應注意并非所有LS患者的適用免疫治療,因為免疫治療是基于腫瘤MMR狀態,而不是MMR基因胚系突變狀態。最近更新的NCCN指南建議考慮對所有CRC患者進行多基因檢測,無論其腫瘤MSI/MMR狀態。腫瘤MMR篩查可能會遺漏10%的LS病例,本研究數據支持進行多基因檢測,可以提高識別LS患者的敏感性。

                6%的MSI-H CRC其免疫組化檢測結果為pMMR,只進行MMR免疫組化檢查可能遺漏某些MSI-H腫瘤,因此,可以考慮聯合應用MMR免疫組化和基于NGS的MSI分析用于腫瘤MMR狀態評估,尤其是在臨床具有較高概率表現為MSI-H/dMMR的可疑病例,如已知患有LS或具有較強個的人或家族患癌史。

                參考文獻:

                Prevalence and Clinical Implications of Mismatch Repair-Proficient Colorectal Cancer in Patients With Lynch Syndrome. JCO Precision Oncology. 2023 June 1.

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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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