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                靶向藥奧拉帕利新適應癥納入醫保:HRD基因檢測助力精準醫療新篇章

                近日,國家醫療保障局公布了最新國家醫保目錄調整情況,其中靶向藥奧拉帕利(商品名:利普卓?)聯合貝伐珠單抗一線維持治療HRD陽性晚期卵巢癌的適應癥被新增納入醫保。這意味著,奧拉帕利一線維持治療卵巢癌實現了醫保的全面覆蓋,從BRCA突變患者拓展到更廣泛的HRD陽性患者,提升了藥物可及性,大大降低了患者的用藥經濟負擔,有望為半數以上的卵巢癌患者帶來用藥希望,將進一步改變卵巢癌患者的治療格局。
                奧拉帕利是一種針對PARP酶的抑制劑,能夠通過抑制腫瘤細胞中的PARP酶活性,阻斷DNA損傷修復通路,從而達到殺死腫瘤細胞的目的。卵巢癌是奧拉帕利的重要獲益癌種之一,根據PAOLA-1研究,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗一線維持治療HRD陽性新診斷晚期卵巢癌可帶來具有臨床意義的OS改善,也正是此次醫保范圍擴展的重要理論和實踐依據。因此, HRD陽性卵巢癌患者的識別,便變得格外重要。

                HRD基因檢測意義解讀

                在生物體中,DNA損傷是通過相互關聯的多種途徑修復的,其中,同源重組修復(homologous recombination repair,HRR)是負責修復DNA雙鏈斷裂與DNA 鏈間交聯最為準確且高保真的DNA損傷修復系統。
                HRD全稱為同源重組修復缺陷(Homologous Recombination Deficiency),通??蓪е录毎鸇NA雙鏈斷裂損傷修復途徑缺陷,DNA雙鏈斷裂會過度依賴NHEJ、MMEJ等替代性損傷修復途徑,極可能造成核酸序列的插入/缺失、拷貝數異常等,并引起染色體交聯,造成基因組和染色體不穩定,表現為對引起DNA斷裂的鉑類藥物以及PARP抑制劑高度敏感。并且在卵巢癌患者中,HRD陽性人群占比約為50%。因此,HRD已成為卵巢癌PARP抑制劑治療相關的重要生物標志物之一。

                多項臨床試驗結果表明,HRD陽性的腫瘤患者可以在PARP抑制劑治療中獲益。目前全球已有多種PARP抑制劑獲批上市,如奧拉帕利(Olaparib),魯卡帕利(Rucaparib),尼拉帕利(Niraparib),他拉唑帕利(Talazoparib)等。其中,奧拉帕利憑借在SOLO-1和PAOLA-1等臨床試驗中展現的對卵巢癌患者的優異臨床療效,入選我國國家醫保目錄。

                SOLO-1研究結果的公布,推動奧拉帕利獲批卵巢癌一線維持治療適應癥,改變了晚期卵巢癌患者的治療模式。

                自2018年首次數據公布,拉開PARP抑制劑一線精準維持治療的序幕以來,SOLO-1研究結果屢創記錄。2020年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上公布了其5年隨訪數據,創下PARP抑制劑卵巢癌一線維持治療“最長PFS”紀錄:奧拉帕利中位PFS長達56個月,較安慰劑組延長了42.2個月。2023年,SOLO-1公布的隨訪結果,卵巢癌一線維持治療OS再創新突破:在長達7年的隨訪之后,奧拉帕利組的中位OS仍未達到,相比安慰劑組的75.2個月展現出了顯著的優勢:7年OS率達67%,遠高于安慰劑組的46.5%。奧拉帕利組中位從隨機分配到首次后續治療或死亡的時間(TFST)為64.0個月,相較安慰劑組(15.1個月)延長超過4年。SOLO-1研究結果表明,奧拉帕利是BRCA突變晚期卵巢癌患者實現長期生存安全性良好、有效的治療選擇。

                PAOLA-1研究結果的公布,拓展了奧拉帕利獲益的潛在卵巢癌患者群體。
                PAOLA-1研究首次亮相于2019年ESMO大會:奧拉帕利+貝伐珠單抗一線維持治療可顯著延長HRD陽性患者的中位PFS。2022年公布其超過5年的隨訪結果:無論患者是否攜帶BRCA突變,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療組均可觀察到有臨床意義的OS獲益。奧拉帕利聯合貝伐珠單抗一線維持治療HRD陽性患者,5年OS率高達65.5%,中位OS長達75.2個月。并且,在HRD陽性患者中,奧拉帕利+貝伐珠單抗組的中位PFS較安慰劑組明顯延長(46.8個月 vs. 17.6個月),降低疾病進展或死亡風險59%(HR=0.41,95%CI 0.32~0.54);5年時未進展的患者比例也明顯更高(46.1% vs. 19.2%)。而且,PAOLA-1研究在中位超過5年的隨訪過程中,未觀察到新的安全性信號。
                自此,奧拉帕利+貝伐珠單抗一線維持治療為HRD陽性晚期卵巢癌患者帶來PFS和OS雙重獲益。與此同時,HRD檢測作為PARP抑制劑重要的療效預測因子,也得到更廣泛關注。

                圖1.?PAOLA-1研究中HRD陽性亞組OS,來源:參考文獻[8]

                圖2. PAOLA-1研究中HRD陽性亞組PFS,來源:參考文獻[8]

                HRD的臨床檢測與現狀

                HRD會產生特定的、可量化的、穩定的基因組改變,其中包含可被鑒別的基因突變、插入/缺失模式,以及染色體結構異常、基因拷貝數變異等,這也是當前構建HRD臨床檢測方法的理論基礎。

                目前,HRD基因檢測的方法主要包括HRR相關基因突變檢測、基因組瘢痕、突變譜系分析。這些檢測方法各有優缺點,但都能夠為臨床醫生提供重要的參考依據。
                1、HRR相關基因突變檢測
                HRR通路涉及多個基因,且HRR基因缺乏熱點突變。BRCA1/2基因突變是引起 HRD最明確的HRR基因,卵巢癌BRCA胚系突變與體細胞突變對PARP抑制劑的療效預測具有同等效力。
                除BRCA1/2基因外,RAD51B/C/D、BRIP1、PALB2、NBN、ATM、CHK1/2、CDK12等HRR相關基因胚系和(或)體細胞突變也會導致腫瘤發生HRD?;赟tudy19回顧性研究的發現,攜帶CDK12、RAD51B、BRIP1等基因突變與攜帶 BRCA1/2基因突變的患者接受奧拉帕利維持治療獲得類似PFS獲益。但是,由于攜帶上述基因突變的個體較為罕見,相應結果仍需更多前瞻性研究證實。
                2、“基因組瘢痕”分析
                HRD引起的特定腫瘤基因組特定改變,稱為“基因組瘢痕”。其中,雜合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)、端粒等位基因不平衡(telomeric allelic imbalance,TAI)、大片段遷移(large?scale state transition,LST)等作為基因組瘢痕標志物,可以量化基因組瘢痕的程度。
                基于SNPs的“基因組瘢痕”分析是當前最具應用前景的HRD臨床檢測方法,能從BRCA野生型腫瘤患者中有效篩選出PARP抑制劑治療的潛在獲益人群。
                此方法可以基于SNPs分型評估整個基因組層面的3種“基因組瘢痕”標志物現象的總體情況,并進行HRD評分。HRD基因組瘢痕檢測可采用芯片或NGS平臺進行,依托于NGS平臺的測序應用更為廣泛。
                3、突變譜系特征分析
                基于全基因組的突變譜系分析可完整反映腫瘤細胞內源性與外源性的突變進程,且每個突變進程包含了DNA損傷、修復以及復制等各組件,通過生物信息學技術可以得到與其對應的突變譜系特征。然而,由于單堿基突變特征特異性低,且缺乏應用于PARP抑制劑療效預測的臨床證據支持,突變譜系分析的臨床應用受到了限制。
                依托以上理論和臨床數據基礎,基于SNPs的“基因組瘢痕”分析在臨床得以更廣泛應用。目前僅有兩款經前瞻性研究驗證且獲FDA批準的商業化試劑盒-Myriad myChoice??CDx和FoundationFocus??CDx BRCA LOH。Myriad myChoice??CDx包含BRCA1/2基因編碼區和54091個人群SNPs,綜合計算 LOH、TAI 和LST 3個指標,HRD陽性的標準為BRCA基因突變陽性或HRD評分超過42分。FoundationFocus? CDx BRCA LOH通過覆蓋22條染色體上324個基因的3500個SNPs,計算發生LOH的片段占整個基因組的比例,LOH高的cut off值為≥16%,HRD陽性定義為BRCA突變型或BRCA野生型但LOH高。
                由此可見,即使已經獲批上市的HRD基因試劑盒,仍存在檢測范圍不同、HRD陽性閾值不統一的情況。

                目前,我國尚無已經獲批的商業化HRD檢測試劑盒,仍以實驗室自建項目為主,因此建立HRD檢測的標準極為重要。2023年,國家病理質控中心室發布了HRD能力驗證項目,以期考核和規范我國醫院病理科和相關檢驗科室HRD項目的開展,考核內容包括HRD陰性陽性結果的判讀以及變異位點的解讀能力。該項目考核結果預計在第十三屆病理年會公布,有望為我國HRD項目的臨床開展帶來積極指導意義。

                PARP抑制劑-奧拉帕利的臨床應用現狀

                奧拉帕利是一款“first-in-class”PARP抑制劑,也是目前唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌種領域同時獲得FDA批準的PARP抑制劑。
                在我國,奧拉帕利于2018年8月首次獲批上市,用于鉑敏感復發性卵巢癌患者的維持治療。此后陸續多個適應癥獲批,包括BRCA突變晚期卵巢癌一線維持治療、攜帶胚系或體細胞BRCA突變且既往治療失敗的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者的治療、與貝伐珠單抗聯合用于HRD陽性晚期卵巢癌一線維持治療。
                在乳腺癌領域,基于OlympiA研究展現的潛在良好療效,近期其新申報的適應癥“奧拉帕利單藥或與內分泌治療聯合用于既往接受過新輔助或輔助化療的胚系BRCA1/2突變的HER2陰性早期高危乳腺癌成人患者的輔助治療”上市申請已經獲得CDE受理,有望更快惠及我國的乳腺癌患者。
                奧拉帕利的各癌種適應癥獲批歷程顯示了其在不同腫瘤治療領域的廣泛應用前景。隨著臨床研究的不斷深入和適應癥的不斷拓展,奧拉帕利將有希望在更多腫瘤治療領域發揮獨特療效,為患者帶來更多的治療選擇和更好生活質量。
                作為奧拉帕利拓展適應癥的生物標志物指標,HRD檢測和臨床應用的標準化任重而道遠,但其應用前景仍值得期待。隨著基因檢測技術的飛速發展、HRD評估方法的不斷完善、以及越來越多臨床及生物專家更深入的參與,HRD的精準評估定會助力我國腫瘤診療水平的提高,更大化腫瘤患者PARPi的潛在臨床獲益。

                參考文獻:

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                [9]上皮性卵巢癌PARP抑制劑相關生物標志物檢測的中國專家共識.?CHINA ONCOLOGY 2020 Vol.30 No.10.

                [10]同源重組修復缺陷臨床檢測與應用專家共識(2021版).Chin J of Oncol Prev and Treat,Aug 2021,Vol.13,No.4.

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                本文由 SEQ.CN 作者:戴勝 發表,轉載請注明來源!

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