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                科研

                精準醫療時代下的乳腺癌基因檢測

                乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤。2022年全球新發乳腺癌病例約230萬,占新發癌癥總數的11.6%[1]。在我國,乳腺癌在女性惡性腫瘤中的發病率位居第二,呈逐年上升的趨勢[2]。面對乳腺癌,我們并非無計可施。針對不同類型、分期和分子亞型的乳腺癌,采用個體化的治療方案,可以有效提高治療效果。目前,臨床可以借助基因檢測等手段對乳腺癌進行亞型分型,進而選擇最適合患者的治療方案。

                乳腺癌診療之精準治療

                目前,乳腺癌的常規治療方式主要包括手術、放療和藥物治療。藥物治療是乳腺癌精準治療中的重要一環,包括化療、激素治療、靶向治療和免疫治療。其中,靶向治療是通過靶向藥物識別腫瘤細胞中特定分子靶點或生物標志物,在精確殺滅腫瘤細胞的同時,避免對正常機體細胞造成傷害,從而達到治療腫瘤的目的。由于具備特異性強、療效顯著、毒副反應小等優點,靶向治療已成為乳腺癌治療的研究熱點。
                乳腺癌靶向治療的選擇與其分子亞型密切相關。因此,為了指導臨床靶向治療,乳腺癌患者在治療前需要進行基因檢測,明確其基因突變狀態。根據患者雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)狀態、人表皮生長因子受體2(HER2)和增殖指數Ki-67的表達情況,乳腺癌可分為四個亞型:Luminal A、Luminal B、HER-2過表達和三陰性乳腺癌。不同乳腺癌亞型的分子圖譜有明顯特異性,且標準治療方案和預后差異較大[3]。

                隨著乳腺癌分子分型的精細化和藥物研發的精準化,乳腺癌的靶向治療藥物也不斷推陳出新。目前針對乳腺癌靶向治療的藥物靶點有BRCA1/2、PIK3CA、AKT、CDK4/6、HER2、ESR1等。

                乳腺癌精準治療需檢測的關鍵基因

                精準治療,檢測先行。基因檢測的快速發展為癌癥治療模式帶來了令人矚目的變化,乳腺癌治療也開始邁入精準醫療的新時代。
                乳腺癌基因檢測是通過檢測某些致病基因突變是否存在以指導患者治療,明確患者是否適合進行靶向治療等,在指導治療決策、療效及預后預測等方面體現了重要的應用價值。
                1?BRCA基因
                大約10%的乳腺癌患者攜帶易感基因胚系致病性或可能致病性突變,其中BRCA1和BRCA2突變最為常見[4]。PARP抑制劑可有效治療胚系BRCA突變(gBRCAm)的HER2陰性轉移性乳腺癌。
                在OlympiA研究中,使用PARP抑制劑奧拉帕利作為gBRCAm高危HER2陰性早期乳腺癌患者的輔助治療顯示了出色的療效。結果顯示,奧拉帕利顯著降低了浸潤性疾病復發或死亡率,達到了研究的主要終點。4年iDFS絕對獲益率達7.3%。與安慰劑相比,奧拉帕利使受試者的死亡風險降低了32%,將三年OS率提高到92.8%(98.5% CI 0.47-0.97;P=0.009);奧拉帕利組與安慰劑組的4年IDFS率分別為82.7%和75.4%(95% CI 3.0%-11.5%),4年DDFS率分別為86.5%和79.1%(95% CI 3.6%-11.3%)。OS、IDFS和DDFS的分析證明了主要亞組的益處[5]。

                圖:OlympiA研究中奧拉帕利和安慰劑治療的Kaplan-Meier生存估計。來源:參考資料[5]

                基于上述研究結果,奧拉帕利已于2022年3月獲美國FDA批準,成為第一個被FDA批準用于治療BRCA胚系突變晚期乳腺癌的靶向藥物。此外,中國國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)也已在受理適應癥“奧拉帕利單藥或與內分泌治療聯合用于既往接受過新輔助或輔助化療的胚系BRCA1/2突變的HER2陰性早期高危乳腺癌成人患者的輔助治療”的上市申請,有望盡快造福我國乳腺癌患者。

                圖:奧拉帕利的乳腺癌適應癥上市申請已獲得受理,來源:CDE官網

                除指導治療之外,BRCA1/2基因檢測在評估遺傳風險方面也具有重要應用意義。

                腫瘤家族史和致病性遺傳突變是乳腺癌的高危風險因素,《基于靶標指導乳腺癌精準治療標志物臨床應用專家共識(2022版)》[4]中提出,為了評估遺傳風險,建議對相關高風險人群進行遺傳咨詢及胚系BRCA1/2基因檢測。JAMA發表數據顯示[6],BRCA1/2突變攜帶者至80歲時乳腺癌累積風險分別為72%(95% CI 65%-79%)、69%(95% CI 61%-77%)。乳腺癌發病率從成年后早期迅速增加,直至30~40歲(BRCA1突變攜帶者)、40~50歲(BRCA2突變攜帶者),保持相似恒定的發病率(每年20-30‰)直至80歲。

                在輔助手術決策方面,攜帶胚系BRCA1/2突變的乳腺癌患者行保乳術后局部復發風險增加,對側乳腺癌風險增加,因此攜帶此類型突變的乳腺癌患者,臨床醫生應慎重討論是否采取全乳切除術和預防性對側乳腺切除術[7]。

                2?PIK3CA、AKT、PTEN、CDK4/6基因

                對于HR+/ HER2-晚期乳腺癌患者,CDK4/6抑制劑是重要治療方法之一,但大多數患者仍會進展并產生耐藥性,因此明確基因突變狀態有助于耐藥后用藥選擇。研究發現,PI3K/AKT/mTOR信號通路在乳腺癌中廣泛激活,與乳腺癌的發生、發展以及post-CDK4/6耐藥密切相關[8]。在此通路的靶向藥物研發中,AKT抑制劑Capivasertib為CDK4/6抑制劑經治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來了新曙光。III期CAPItello-291研究顯示,通過基因檢測明確攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異的HR+/ HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌患者,使用Capivasertib聯合氟維司群治療中位PFS為7.2個月,相對安慰劑組的3.6個月實現了翻倍的生存獲益,并且在CDK4/6抑制劑經治患者中,也觀察到顯著的PFS改善[9]。

                圖:III期CAPItello-291研究,Capivasertib聯合氟維司群對比安慰劑聯合氟維司群治療的mPFS,來源:參考資料[9]

                基于此,乳腺癌NCCN指南(2024 V1)推薦,對于PIK3CA或ATK1或PTEN突變的HR+/HER2-絕經后乳腺癌患者,二線治療推薦Capivasertib聯合氟維司群(Ⅰ級推薦)[10]。目前,我國CDE也已經受理了Capivasertib的Ⅰ類新藥上市申請。

                此外,PIK3CA基因突變可作為預測ER+乳腺癌PI3Kα特異性抑制劑阿培利司療效的敏感性標志物;CDK4/6突變狀態則能提示內分泌用藥選擇,且CCNE1高表達、Rb缺失、TK活性等在預測CDK4/6抑制劑療效中也具有潛在價值。
                3 HER2基因

                HER2+乳腺癌是異質性極為復雜的腫瘤。約4%的乳腺癌患者攜帶HER2基因變異,其中點突變發生率最高為2.0%~2.4%,且不同位點突變與不同的臨床意義相關。HER2點突變可能導致傳統抗HER2治療的獲得性耐藥,如L755S、V777L、D769Y等突變提示對曲妥珠單抗原發或繼發耐藥,L755S、D769Y、V842I等突變提示對拉帕替尼耐藥,其中有p.L755S突變的患者表現出對曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥[4]。

                4?ESR1基因

                ESR1的基因狀態可提示激素陽性乳腺癌患者治療方案的選擇和預后。

                《基于靶標指導乳腺癌精準治療標志物臨床應用專家共識(2022版)》[4]中指出,ESR1突變是ER+乳腺癌繼發性耐藥的重要機制之一,也是預后不良的指標。2023年Journal of Clinical Oncology在線發表了對于HR+/HER2-晚期乳腺癌生物標志物檢測的ASCO指南更新,增加了ESR1突變作為指導晚期HR+/HER2-晚期乳腺癌的生物標志物,推薦這部分晚期患者進行常規檢測[11]。

                NGS助力乳腺癌基因檢測

                NGS又稱二代測序。傳統的基因檢測方法僅檢測單一基因突變進而指導藥物治療,而NGS可以一次性檢測多個基因,覆蓋點突變、擴增、長片段缺失、融合等所有突變類型,提示多個潛在用藥機會,能夠高效指導乳腺癌的臨床用藥選擇,在不同亞型乳腺癌中也有重要的參考價值。
                例如,BRCA1/2基因的突變遍布2個基因的全長區域,沒有熱點突變,且突變分散、形式多樣[12]。如果使用傳統的Sanger測序、qPCR方法等對BRCA1/2整個基因進行檢測,都無法一次性檢測所有變異類型,并且耗時長、成本高。相比之下,NGS更為高效快速,且能夠一次性對BRCA1/2基因所有外顯子及鄰近上下游區域內的突變同時進行檢測。目前,NGS憑借其快速、準確、高通量、性價比高等優勢,已經成為BRCA1/2基因檢測的主流方法。

                BRCA1/2基因突變的分布。來源:參考資料[12]

                基于NGS的應用優勢,乳腺癌NCCN指南(2024 V1)[13]已對多種基因檢測推薦使用NGS方法,如胚系BRCA1/2突變檢測、PIK3CA/AKT1/PTEN突變檢測,ESR1基因檢測、RET融合檢測等。

                NCCN指南浸潤性乳腺癌推薦檢測,來源:參考資料[13]

                規范的開展乳腺癌NGS基因檢測對于乳腺癌的診療至關重要。

                乳腺癌基因檢測的樣本選擇:
                《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2024版)》[14]指出,根據突變來源分為體系突變檢測和胚系突變檢測。體系突變檢測應首選組織標本,對于無法獲得組織標本的患者,可采血進行液體活檢檢測。胚系突變檢測一般采用血液、白細胞檢測,還可選擇唾液、口腔拭子等樣本。

                ?乳腺癌NGS檢測的panel選擇:
                指南提出:臨床上可采用NGS對乳腺癌患者開展基因檢測,基因檢測應涵蓋乳腺癌發生、發展過程中的重要基因、遺傳易感性基因、高頻突變基因、靶向用藥相關基因和耐藥相關基因等多類基因,并建議對腫瘤組織DNA和血液胚系DNA同時進行檢測[13]。乳腺癌體細胞變異檢測建議包含如下基因:TP53、ESR1、PIK3CA、AKT1、PIK3R1、HER2等;乳腺癌胚系變異檢測建議包括常見的乳腺癌遺傳易感基因和DNA損傷修復通路基因:BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BARD1等;乳腺癌腫瘤組織CNV檢測建議包含如下基因:HER2、MYC、CCND1、FGFR1、FGFR2、FGFR3等。此外還建議針對腫瘤組織的同源重組修復缺陷(HRD)以及腫瘤突變負荷(TMB)狀態進行評估。

                ?乳腺癌基因突變解讀標準和規范:
                可參照《美國醫學遺傳學與基因組學學會及美國分子病理學會序列突變解讀標準和指南》、《美國分子病理學會、美國臨床腫瘤學會及美國病理學協會癌癥序列突變解讀和報告的標準和指南(2017版)》和《BRCA數據解讀中國專家共識(2021版)》,同時,需特別關注中西方不同人群間的基因背景差異。

                結 語

                隨著對乳腺癌分子生物學特征研究的不斷深入和檢測技術的持續發展,乳腺癌靶向治療藥物的研發也在不斷迎來新的突破。但目前獲批上市的NGS乳腺癌診斷試劑盒仍非常少,NGS檢測在乳腺癌診療中的普及與規范化依然任重道遠。

                基因檢測是腫瘤治療的“指南針”,乳腺癌基因檢測的規范化發展離不開研究單位、臨床、政府相關部門等多方位合作。研發單位需要嚴苛地開展乳腺癌基因檢測研發及相關臨床試驗,建立嚴格的生產質量管理體系,提升基因檢測的靈敏度、特異性、安全性和有效性;臨床需要進一步提高醫生和患者對乳腺癌基因檢測的認知水平和送檢觀念,推動乳腺癌基因檢測在臨床上的更多應用;相關部門則需要加大對乳腺癌基因檢測基礎研究開展和產品資質的審批監管,推動乳腺癌基因檢測的規范化管理??梢灶A見的是,通過多方合作整體提升我國乳腺癌基因檢測水平,將為患者帶來更多生存獲益和生活質量的提升。

                參考資料:

                [1]Global cancer burden growing, amidst mounting need for services,IARC,2024.
                [2]Cancer incidence and mortality in China, 2022,Journal of the National Cancer Center,2024.
                [3]雷正武,不同分子分型乳腺癌的臨床病理特征與預后的關系,重慶醫科大學,2021.
                [4]基于靶標指導乳腺癌精準治療標志物臨床應用專家共識(2022版)
                [5] Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol.?October 10, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.09.159
                [6]Kuchenbaecker,K ,Antoniou,A ?et.al.Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.
                [7] Management of Hereditary Breast Cancer:American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Guideline. J Clin Oncol. 2020
                [8]PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑治療乳腺癌臨床應用專家共識,中華腫瘤雜志,2022.
                [9] Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023.?DOI: 10.1056/NEJMoa2214131. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2214131
                [10]乳腺癌NCCN指南(2024?V1).
                [11]Testing for ESR1 Mutations to Guide Therapy for Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. Journal of Clinical Oncology,2023. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00638
                [12]Varol, U., Kucukzeybek, Y., Alacacioglu, A., Somali, I., Altun, Z., Aktas, S., & Oktay Tarhan, M. (2018). BRCA genes: BRCA 1 and BRCA 2. Journal of B.U.ON. : official journal of the Balkan Union of Oncology, 2018, 23(4), 862–866.
                [13]乳腺癌NCCN指南(2024?V1).
                [14]?中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2024年版),中國抗癌協會乳腺癌專業委員會等,2024.
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                本文由 SEQ.CN 作者:白云 發表,轉載請注明來源!

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